Гены шизофрении ищут в горах

1 000 лет одиночества в помощь генетикам
Марина Муравьева, STRF.ru

Ученые из группы генетической адаптации человека Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН пытаются идентифицировать гены, отвечающие за хронические заболевания, десятилетиями изучая представителей коренных народов Дагестана. В настоящее время внимание исследователей сосредоточено на генах, которые предопределяют возникновение шизофрении.

Биологическое или социальное?

В 70–80-годах прошлого века в ученом сообществе развернулись бурные дискуссии по поводу того, какое начало преобладает в развитии человека – биологическое или социальное. В центре полемики оказался директор Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН академик Николай Дубинин. В отличие от философов и биологов-теоретиков он понимал необходимость экспериментальных исследований данной проблемы. С этой целью Дубинин в 1976 году организовал группу генетической адаптации человека, руководство которой поручил Казиме Булаевой.

Существующие на тот момент исследования традиционно основывались на близнецовых и семейных методах, при которых коэффициент наследуемости оценивался как показатель степени влияния генотипа на фенотип (особенности строения и жизнедеятельности организма, обусловленные взаимодействием его генотипа с условиями среды). При этом не учитывались этнокультурные, экологические и демографические различия между разными популяциями, от которых также зависит проявление генотипа в фенотипе. Противоречивость получаемых при помощи этих методов данных побудила Н. Дубинина задуматься о разработке новой схемы исследований. Такая задача и была поставлена перед группой генетической адаптации человека.

«Тогда мы обосновали целесообразность принципиально нового подхода – популяционного, – рассказывает руководитель группы, доктор биологических наук Казима Булаева. – Среди популяций генетики выделяют два вида: аутбредные – со случайными браками между членами популяции и изолированные – с внутрипопуляционными и родственными браками. В качестве объекта исследования мы выбрали популяционные изоляты коренных народов Дагестана. В чем преимущество их изучения? Судя по археологическим данным, уже более 10 тысяч лет в этой горной среде проживает около 30 народов. Причем этнологи и лингвисты предполагают общность их происхождения от единой предковой популяции. В пользу данной гипотезы свидетельствуют общие черты в культуре, традициях и моральных ценностях жителей этой высокогорной местности. Древность демографической истории и моноэтничность изолятов снижает средовые “помехи” и позволяет в относительно “чистом” виде выявлять роль генетических факторов в проявлении комплексных свойств человека: психофизиологических особенностей или хронических мультифакторных заболеваний».

Все дело в родоначальнике

Экспедиционные исследования группы генетической адаптации Института общей генетики РАН ведутся в Дагестане с 1979 года. За это время ученые, обследовав популяции 15 коренных народов (в их числе лакцы, аварцы, даргинцы, кумыки, лезгины, андийцы и др.), собрали уникальную базу данных, в основе которой лежат следующие параметры:

• генетическая структура популяции: совокупность иммунологических, физиологических, биохимических и ДНК-маркеров;
• средовая структура: совокупность экологических, исторических, лингвистических и этнографических данных;
• демографическая структура: тотальный и репродуктивный объем, уровень эндогамии-экзогамии, коэффициент инбридинга;
• основные витальные признаки: продолжительность жизни, рождаемость, заболеваемость и смертность.

«В историческом становлении генофонда каждого изолята ведущую роль играл эффект родоначальника, – продолжает Казима Багдадовна. – Например, если один из основателей данного изолята был носителем какого-либо хронического заболевания, а все браки в изоляте заключались между родственниками, то число больных потомков с патогенными факторами этого родоначальника в последующих поколениях росло. Это и определяло агрегацию одной конкретной хронической патологии, специфичной для разных изолятов. Так, у одних народов чаще встречаются онкологические заболевания, у других – сердечно-сосудистые, у третьих – психические и т.д. Поэтому в малых популяциях древних коренных народов гораздо легче выявить те гены, которые отвечают за конкретное заболевание».

Интересно отметить, что в ходе исследований ученые выявили немалое число горных изолятов без признаков накопления какой-либо специфической патологии, с большим количеством долгожителей, высокой рождаемостью, низким уровнем заболеваемости и смертности. Это свидетельствует о том, что родоначальники таких изолятов не были носителями определенных заболеваний, вследствие чего высокая частота родственных браков не отразилась на жизнеспособности представителей данных аулов.

Казима Булаева разработала метод восстановления глубоких родословных в изолятах вплоть до 13–14 поколений. С eго помощью ученые могут с большой долей вероятности устанавливать, кто из основателей рода являлся носителем патологии. Составляя таким способом родословную одной из самых малых народностей Дагестана (на данный момент она представлена тремя тысячами жителей), генетики выяснили, что носителем определенной психической патологии является один давний предок. Он был женат на двух женщинах, и его потомки по обеим линиям унаследовали одно и то же психическое заболевание. По результатам исследований группы Казимы Булаевой, в некоторых изолятах Дагестана наблюдается высокая степень риска заболевания шизофренией – до 5 процентов (в среднем по миру этот показатель колеблется в пределах одного процента). Особенно показателен пример одного высокогорного села, где проживает 700 жителей: на протяжении пяти поколений браки в нем заключались между двоюродными братьями и сестрами, в результате чего на данный момент восемь из девяти детей, проживающих в этом селе, болеют параноидальной формой шизофрении (на рисунке приведен фрагмент родословной).

Совместные усилия

Генетическое изучение изолятов необходимо для картирования генов (локализация гена в геноме). Первым этапом картирования является оценка коэффициента наследуемости как показателя доли генотипа в фенотипе. Далее проводится анализ групп сцепления в геноме и идентификация генов в этих группах.

Для определения групп сцепления в геноме разработаны мощные генетико-статистические методы анализа родословных, по результатам которых определяется степень статистической достоверности сцепления изучаемых заболеваний по показателю LOD (lod score). Чем выше этот показатель, тем точнее ученым удается локализовать ген изучаемого заболевания.

С середины 90-х годов исследования в Дагестане российские ученые проводили вместе с американскими генетиками из университетов штатов Юта и Калифорния. Совместные проекты финансировались из нескольких престижных американских фондов – Национального института здоровья (NIH), Национального института психического здоровья (NIMH), Национального научного фонда (NSF).

«Благодаря этому сотрудничеству в молекулярно-генетической лаборатории Дж. Вебера [прим. ред.: лаборатория молекулярной генетики человека отдела психиатрии Университета штата Юта] был просканирован весь геном у нескольких сотен членов родословных, проживающих в 12 изолятах Дагестана, – рассказывает Казима Булаева. – В России таких возможностей пока нет. В итоге нам удалось определить сцепления, маркирующие шизофрению. Мы установили, что один из мощных патогенных факторов заболевания локализован в 17-й хромосоме. Это оригинальный результат. Причем такое сцепление в геноме было подтверждено в четырех из двенадцати проанализированных нами родословных. Аналогичные данные получены для 1-й и 22-й хромосом. Это очень важно, поскольку наряду с различиями в геномных сцеплениях разных изолятов выявлены и общие для них геномные локализации патогенных факторов одного и того же заболевания. Эти общие геномные сцепления обусловлены участками генома с патогенными факторами, сохранившимися в генетической памяти жителей изолятов, унаследованными ими от общей предковой популяции».

Следующая задача, которую ставят перед собой исследователи из группы К. Булаевой, – идентификация генов в сцепленных геномных участках, в частности, в 17-й и 22-й хромосомах. Эта работа будет проводиться в одной из лабораторий Гарвардского университета. Результаты нового этапа исследований позволят ученым установить, какие конкретно гены вызывают шизофрению, а также, возможно, некоторые другие психические заболевания.

Кстати, на днях стало известно, что группа генетической адаптации человека совместно с лабораторией М. Хаммера из университета штата Аризона (США) выиграла очередной грант Национального научного фонда. Эти средства пойдут на изучение генетической дифференциации еще 12 этнических групп Дагестана.

«Нашими исследованиями интересуются многие зарубежные коллеги, – делится Казима Булаева. – Думаю, совместными усилиями нам удастся добиться еще больших результатов в картировании генов. Конечно, такой интерес определен не тем, что мы изучаем дагестанские этнические популяции, а новой схемой исследований, которую мы разработали для поиска генов, отвечающих за проявление сложных психофизиологических фенотипов или хронических заболеваний. Для генетики и те и другие являются комплексными, т.е. зависящими и от генетики, и от среды. Поэтому изоляты в данном случае являются оптимальным объектом для исследования и решения перспективной и актуальной задачи – определения генов заболеваний. От успешности ее решения зависит прогресс в диагностике и лечении хронических заболеваний».

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru/
28.08.2007