Транспозоны вносят вклад в возрастную нейродегенерацию?
По мере старения с организмом происходит целый ряд видимых изменений, таких как появление морщин на коже и снижение способности переносить физические нагрузки. Однако одновременно с этим происходят и менее заметные процессы, один из которых может приводить к возрастным нарушениям функционирования головного мозга.
Исследователи лаборатории Колд Спринг Харбор, работающие под руководством адъюнкт-профессора Джошуа Дабнау (Joshua Dubnau), продемонстрировали, что по мере старения в мозге плодовых мух дрозофил происходит увеличение количества и активности так называемых «прыгающих генов» или транспозонов.
Открытые в 1940-х годах профессором Барбарой Макклинток (Barbara McClintock) в экспериментах с клетками кукурузы, транспозоны представляют собой повторяющиеся последовательности ДНК, способные встраиваться в ДНК животных и растений.
Термин «прыгающие гены» возник на основе того факта, что при активации транспозоны могут самопроизвольно перемещаться из одного региона генома в другой. Считается, что таким образом они способны вызывать вариации функционирования генов, а в случае зародышевых клеток – оказывать потенциально деструктивное влияние.
Средняя продолжительность жизни плодовой мушки составляет 40-50 дней. Однако эти насекомые являются ценной моделью для изучения генетики таких процессов, как старение и функционирование мозга, в том числе механизмов памяти.
Интерес авторов к транспозонам был вызван результатами эксперимента, показавшими, что снижение активности белка Ago2 (Argonaute 2) ухудшало долгосрочную память, способность к формированию которой оценивали с помощью классического, по Павлову, условного рефлекса – реакции на запах. По словам Дабнау, этот нейродегенеративный эффект значительно усугубляется у стареющих дрозофил.
Участие белка Ago2 в обеспечении защиты генома дрозофил от активности транспозонов навело ученых на мысль о необходимости выяснения роли «прыгающих генов» в этом феномене.
Несмотря на то, что активность транспозонов наблюдается в процессе нормального развития мозга, в дальнейшем они переходят в пассивное состояние. Это свидетельствует о том, что им принадлежит некая функциональная роль в развитии.
Наблюдение за поведением транспозонов в мозге взрослых дрозофил выявило значительное повышение их активности в нейронах начиная с 21-дневного возраста. По мере дальнейшего старения организма их активность стабильно возрастала, что проявлялось частыми перемещениями внутри генома. Особенно активным оказался транспозон, известный как gypsy (по-английски – цыган, так что его первооткрыватели явно не страдали отсутствием чувства юмора).
Блокирование активности гена Ago2 приводило к тому, что активизация транспозонов в мозге дрозофил начиналось в значительно более раннем возрасте. Это проявлялось отсутствием долгосрочной памяти у таких особей уже в 20-дневном возрасте, что не характерно для нормальных насекомых.
Коллаж работы Джошуа Дабнау: на портрете дрозофилы, полученном с помощью сканирующего электронного микроскопа,
подкрашены глаза и наложено изображение флуоресцентных меток,
показывающих локализацию активных транспозонов в мозге.
В более ранней работе авторы продемонстрировали существование взаимосвязи между активностью транспозонов и тяжелыми нейродегенеративными заболеваниями, таким как боковой амиотрофический склероз и лобно-височная деменция. Эта взаимосвязь опосредована белком TDP-43, контролирующим активность транспозонов.
Сопоставляя эти данные с результатами нового исследования, Дабнау предполагает, что причиной возрастной нейродегенерации, а также нарушений, наблюдающихся при ряде нейродегенеративных заболеваний, может быть своего рода «транспозонный шторм».
Однако в рамках проведенных исследований не было установлено, являются ли транспозоны причиной или следствием возрастных нарушений работы мозга. Следующим этапом работы ученых будет попытка активизировать транспозоны посредством генетических манипуляций над дрозофилами для получения ответа на вопрос: являются ли они непосредственной причиной нейродегенерации.
Статья Wanhe Li et al. Activation of transposable elements during aging and neuronal decline in Drosophila опубликована в журнале Nature Neuroscience.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Cold Spring Harbor Laboratory:
CSHL neuroscientists show ’jumping genes’ may contribute to aging-related brain defects.
09.04.2013