Разгадка парадокса Пето

Кирилл Стасевич, «Наука и жизнь» 

Онкологическими болезнями болеют не только люди, но и животные. Но все по-разному – кто-то чаще, кто-то реже. Есть виды, особенно устойчивые к раку, и к таким, как ни странно, относятся крупнейшие млекопитающие: слоны и киты. Почему «как ни странно»? Мы знаем, что рак начинается с клеток, в которых испортился механизм контроля деления. Очевидно, чем больше клеток в теле, тем больше шансов, что в какой-нибудь из них что-нибудь пойдёт не так – при делении, например, в синтезирующуюся цепь ДНК может вкрасться ошибка. Однако слоны, несмотря на свои размеры и долгий срок жизни, заболевают раком даже реже, чем более мелкие виды. Этот парадокс был назван парадоксом Пето – по имени Ричарда Пето, британского эпидемиолога из Оксфорда, который заметил его ещё в 1970-е годы. 

Очевидно, у долгоживущих крупных животных есть какие-то дополнительные механизмы, подавляющие возникновение злокачественных опухолей. Среди генов, от которых зависит развитие рака, есть протоонкогены и антионкогены. Если первые начинают работать не так, как надо, клетки «сходят с ума» и перерождаются в раковые; соответственно, то же самое будет, если сломаются антионкогены, которые следят за тем, правильно ли клетки себя ведут. 

Два года назад исследователи из Института развития в Монпелье предложили модель, которая учитывала поведение протоонкогенов и антионкогенов в зависимости от размера животного. Модель имитировала разные распределения мутаций на протяжении нескольких тысяч поколений. Вывод оказался такой: протоонкогены и антионкогены по-разному реагируют в эволюции на увеличение массы тела. Чем больше масса тела, тем труднее активировать гены, способные спровоцировать опухоль. 

Одна из мутаций, благодаря которой становится труднее активировать протоонкогены, может быть связана с тем, что в геноме просто увеличивается число опухолевых супрессоров. Об этом в своей статье в Journal of the American Medical Association (Abegglen et al., Potential Mechanisms for Cancer Resistance in Elephants and Comparative Cellular Response to DNA Damage in Humans, в открытом доступе) пишут Джошуа Шиффман (Joshua D. Schiffman) из Университета Юты вместе с коллегами из Университета штата Аризона и Пенсильванского университета (Why Elephants Rarely Get Cancer). Сначала авторы работы проанализировали статистику смертности слонов, и опять же лишний раз убедились, что они действительно устойчивы к раку более многих других видов: всего лишь 5% толстокожих умирают от опухолей, тогда как, к примеру, у гиеновидных собак рак губит 8%, не говоря уже о 25% людей.

Анализ генома показал, что у африканских слонов есть целых 40 копий гена p53, у азиатских – от 30 до 40. Этот ген – один из самых известных антионкогенов. Белок р53 распознаёт повреждения в ДНК, и, если их становится достаточно много, он включает гены, отвечающие за апоптоз – запрограммированное клеточное самоубийство. Большое количество генетических повреждений делает клетку опасной для всего организма, поэтому проще всего от неё вообще избавиться. Очевидно, именно огромное число копий p53, которые возникли в их геноме миллионы лет назад, помогает слонам избегать рака (у человека, к слову, всего две копии p53). 

 Можно, конечно, поступать иначе – стараться отремонтировать испорченную ДНК, однако, когда клетки слонов облучали ионизирующим излучением, то никакой активизации ДНК-ремонтных генов и белков не наблюдалось, но зато клетки начинали активно умирать. То есть слоновий способ избежать злокачественной опухоли – просто вовремя убить испортившуюся клетку. Можно только пожалеть о том, что эволюция не смогла снабдить и наш геном лишним десятком копий p53; возможно, в будущем биотехнология позволит провернуть такую операцию, и на свет появятся новые люди с повышенной защитой от рака. 

 Здесь нельзя не вспомнить про другого зверя, чья устойчивость к онкологическим болезням давно интригует биологов. Речь идёт о голом землекопе – этот малоприятный на вид африканский грызун живёт необычайно долго, до 28-31 года, что в 10 раз дольше обычных лабораторных крыс, и никаких злокачественных опухолей у него при том не появляется. Два года назад группа из Рочестерского университета под руководством Андрея Селуанова и Веры Горбуновой опубликовала в Nature статью, в которой говорилось, что устойчивостью к раку землекопы обязаны большому количеству гиалуроновой кислоты, заполняющей межклеточный матрикс – она мешает клеткам слипаться и превращаться в опухоль. А вот слепыши, эволюционные кузены землекопов, тоже известные устойчивостью к онкологическим болезням, пошли по «слоновьему» пути: клетки их тела подчинены исключительно жёсткой программе апоптоза, которая заставляет их умирать, если клеток становится слишком много. 

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

12.10.2015