Здоровье Homo sapiens и гены его «кузенов»
Неандертальские гены влияют на здоровье современных людей
Александр Марков, «Элементы»
Генофонд современного внеафриканского человечества содержит небольшую примесь неандертальских генов, полученных в результате гибридизации с неандертальцами 47–65 тысяч лет назад. О влиянии этих примесей на фенотип современных людей до сих пор известно немного. Появление больших электронных баз данных по медицинской генетике позволило американским ученым оценить связь между наличием у современных европейцев тех или иных неандертальских аллелей и различными заболеваниями. Оказалось, что неандертальские гены достоверно, хотя и не очень сильно, влияют на риск некоторых нарушений, таких как депрессия, актинический кератоз (патологическое изменение кожи под действием солнечного излучения), повышенная свертываемость крови и никотиновая зависимость. Многие из этих генов могли быть полезны нашим палеолитическим предкам, но потом стали вредными в связи с изменением условий жизни.
Между видами древних людей, населявшими разные области Старого Света в среднем и верхнем палеолите (сапиенсами, денисовцами, неандертальцами, гейдельбергскими людьми), неоднократно происходила межвидовая гибридизация. На сегодняшний день убедительно обоснованы шесть эпизодов такой гибридизации (рис. 1). Самые важные эволюционно-генетические последствия имел один из них, произошедший в Передней Азии 47–65 тысяч лет назад между предками современного внеафриканского человечества, незадолго до этого покинувшими свою африканскую прародину, и коренными обитателями Ближнего Востока – неандертальцами. В результате этого эпизода в геномах всех современных сапиенсов, за исключением коренного населения Африки к югу от Сахары, присутствует небольшая (в среднем около 2%) неандертальская примесь.
Рис. 1. Шесть эпизодов гибридизации сапиенсов, неандертальцев, денисовцев и «архаичных Homo» согласно новейшим данным палеогенетики и сравнительной геномики. Синяя стрелка: приток генов от архаичных Homo (H. heidelbergensis или реликтовых поздних H. erectus) в геном денисовца; красная стрелка: только что обнаруженный приток генов из архаичной популяции сапиенсов (скорее всего, ранних выходцев из Африки на Ближний Восток, не оставивших потомков среди современных людей) в геном алтайского неандертальца, произошедший около 100 тысяч лет назад; черные стрелки: потоки генов от неандертальцев к предкам современного внеафриканского человечества (эпизод гибридизации, произошедший 47–65 тысяч лет назад, вскоре после второго, успешного выхода сапиенсов из Африки), от неандертальцев к денисовцам, а также более поздние потоки генов от денисовцев к предкам папуасов, австралийцев и жителей Восточной Азии. Отделение предков сапиенсов от предков неандертальцев и денисовцев произошло 550–765 тысяч лет назад, денисовцы отделились от неандертальцев 381–473 тысяч лет назад, алтайские неандертальцы отделились от европейских (Виндия и Эль Сидрон) немногим более 100 тысяч лет назад. Рисунок и датировки из статьи M. Kuhlwilm et al., 2016. Ancient gene flow from early modern humans into Eastern Neanderthals.
Как повлияла эта примесь на дальнейшую судьбу внеафриканских сапиенсов? Помогали неандертальские гены нашим предкам в ходе их расселения по Старому Свету или, наоборот, мешали? На какие фенотипические признаки современных людей влияют неандертальские аллели? Благодаря быстрому развитию палеогенетики и накоплению данных по генетическому разнообразию современных людей ответы на эти вопросы, поначалу крайне расплывчатые, становятся всё более четкими и детальными.
Выяснилось, что за 600 тысяч лет раздельного существования (от момента дивергенции предков сапиенсов и неандертальцев до гибридизации) эти две линии успели накопить достаточно генетических различий, чтобы между ними возникла частичная постзиготическая репродуктивная изоляция (см.: Генетическая несовместимость нарастает по параболе, «Элементы», 26.09.2010). Иными словами, в их генофондах закрепились взаимно несовместимые аллели, что привело к пониженной приспособленности гибридов (см.: Между сапиенсами и неандертальцами существовала частичная репродуктивная изоляция, «Элементы», 03.02.2014). Это, между прочим, сильный довод в пользу того, что сапиенсов и неандертальцев правильнее считать разными видами, а не подвидами или разновидностями.
Неандертальские аллели, оказавшиеся вредными (снижавшими приспособленность, она же эффективность размножения) в сапиентном генетическом контексте, постепенно вычищались отбором. В результате неандертальская примесь в геномах европейцев сократилась от исходного уровня около 3% до нынешнего (примерно 2%). У азиатов неандертальских генов осталось чуть больше.
Однако из того, что большая часть неандертальских генов не пошла на пользу нашим предкам, вовсе не следует, что коренное неандертальское население Западной Евразии не могло передать выходцам из Африки и какие-то полезные гены. В конце концов, неандертальцы сотни тысячелетий жили в этом регионе, который и по климату, и по спектру доступных пищевых ресурсов, и по набору патогенных вирусов, бактерий и прочих паразитов сильно отличался от африканской прародины сапиенсов. Поэтому было бы логично, если бы среди неандертальских генов, пошедших сапиенсам на пользу, нашлись гены, связанные с иммунной системой, строением кожи (ее пигментацией, чувствительностью к ультрафиолету и т. п.), а также с усвоением различных питательных веществ.
Эти ожидания в целом подтверждаются (см.: Наши предки заимствовали у неандертальцев и денисовцев важные гены для защиты от вирусов, «Элементы», 07.10.2011). Например, в январе 2016 года сразу два исследования независимо друг от друга показали роль неандертальских аллелей в усилении «первой линии» врожденной иммунной защиты от патогенных бактерий, грибов и других паразитов (M. Dannemann et al., 2016. Introgression of Neandertal- and Denisovan-like Haplotypes Contributes to Adaptive Variation in Human Toll-like Receptors; M. Deschamps et al., 2016. Genomic Signatures of Selective Pressures and Introgression from Archaic Hominins at Human Innate Immunity Genes). Характерно, что в этом случае (как, вероятно, и во многих других) аллели, полезные нашим палеолитическим предкам, вполне могут оказаться вредными современному городскому жителю. Усиленный врожденный иммунитет может быть спасительным для дикаря, но у горожанина, контактирующего с меньшим разнообразием паразитов, основным фенотипическим проявлением той же самой врожденной особенности может стать повышенный риск аутоиммунных заболеваний. Другой пример: аллели, повышавшие эффективность усвоения питательных веществ или усиливавшие пищевую мотивацию, были крайне полезны нашим предкам, жившим в условиях постоянной угрозы голода, но в современном цивилизованном обществе эти же самые аллели становятся «генами ожирения».
Группа американских биологов провела новое крупномасштабное исследование с целью выявления неандертальских аллелей, влияющих на здоровье современных европейцев. Эта работа стала возможной, с одной стороны, благодаря высококачественному прочтению неандертальских геномов (особенно генома неандертальской женщины из Денисовой пещеры, см.: Между сапиенсами и неандертальцами существовала частичная репродуктивная изоляция, «Элементы», 03.02.2014), что позволило выявить в геномах современных людей тысячи конкретных генетических вариантов (полиморфизмов), унаследованных от неандертальцев, с другой – благодаря появлению больших баз данных по медицинской генетике, в которых к сведениям о генотипе привязаны данные о различных «медицинских состояниях».
Авторы использовали данные, собранные в рамках проекта eMERGE (Electronic Medical Records and Genomics), запущенного в 2007 году Национальными институтами здоровья США (NIH). Из этой базы данных были взяты сведения о генотипах 28 416 взрослых американцев европейского происхождения. Для каждого из них в базе имеется «электронная медицинская карта», то есть сведения о наличии или отсутствии множества фенотипических признаков, в роли которых в данном случае выступают всевозможные болезни и прочие «медицинские состояния», такие, например, как вредные привычки. Все эти люди были генотипированы при помощи современных микрочипов, покрывающих большинство известных полиморфных локусов человеческого генома.
Данные «электронных медицинских карт» были сопоставлены с наличием или отсутствием у людей аллелей неандертальского происхождения. Чтобы получить статистически достоверные результаты, авторы рассматривали только те фенотипы и те неандертальские аллели, которые встречаются в изученной выборке достаточно часто.
Сначала была проведена общая оценка влияния 1495 часто встречающихся (с частотой >1%) неандертальских однонуклеотидных полиморфизмов на риск развития 46 часто встречающихся патологий. Для этого смотрели, насколько сходство между людьми по набору неандертальских аллелей коррелирует со сходством по фенотипу, то есть по наличию патологий (см. Genome-wide Complex Trait Analysis). Данная методика предназначена для выявления комплексного влияния множества аллелей на мультигенные признаки. Получилось, что неандертальские аллели действительно влияют на вероятность ряда медицинских состояний. Наиболее значимые результаты получились по депрессии, другим аффективным расстройствам, а также по актиническому кератозу (см. Actinic keratosis). С несколько меньшей достоверностью неандертальские гены влияют на риск других кератозов, мозолей, ожирения, атеросклероза, инфаркта миокарда. Все эти влияния не очень сильные: для депрессии, аффективных расстройств и актинического кератоза неандертальские аллели объясняют 1–2% вариабельности по риску, для остальных расстройств – менее 1%.
Среди неандертальских полиморфизмов, влияющих на перечисленные недуги, одни повышают вероятность патологии, другие снижают, причем число тех и других примерно одинаково.
Ранее уже высказывались предположения, что неандертальские примеси в геномах современных людей могут влиять на депрессию и другие психологические расстройства (а также на обмен липидов, пищеварение, иммунитет, свойства волос и кожи), потому что доля неандертальских фрагментов ДНК повышена в окрестностях генов, связанных с соответствующими функциями. Новое исследование подтвердило эти предположения, показав, что многие неандертальские полиморфизмы, расположенные в этих участках генома, действительно коррелируют с перечисленными патологиями. Например, неандертальские полиморфизмы, влияющие на риск актинического кератоза, связаны с генами, участвующими в дифференцировке кератиноцитов и в некоторых иммунных процессах, а многие генетические варианты неандертальского происхождения, влияющие на вероятность депрессии, связаны с генами, о которых и раньше было известно, что изменения в их работе влияют на настроение.
Кроме того, несколько неандертальских полиморфизмов, повышающих вероятность депрессии, расположены в окрестностях генов, связанных с регуляцией циркадных ритмов. В этом есть логика: известно, что на риск развития депрессии влияет режим освещенности, а сапиенсы и неандертальцы жили в разных широтах. Поэтому их циркадные ритмы должны были быть настроены по-разному.
Разумеется, это не значит, что неандертальцы страдали жестокими депрессиями и мы унаследовали от них это свойство. Скорее это значит, что заимствованные у неандертальцев аллели, влияющие на адаптацию к смене дня и ночи, сначала были полезны сапиенсам, расселявшимся из своей тропической прародины в более высокие широты. Но потом, с развитием цивилизации и искусственного освещения, что-то из неандертальского наследия могло из полезного стать вредным.
Важно понимать, что, поскольку авторы изучали влияние только тех неандертальских аллелей, которые встречаются у современных европейцев достаточно часто, в выборку не могли попасть те аллели, которые с самого начала были очень вредны нашим предкам. Такие аллели либо давно вычищены отбором, либо сохранились как редкие варианты и потому остались за рамками исследования.
Дополнительную информацию удалось получить, сопоставив индивидуально каждый из 1495 неандертальских аллелей с 1152 «фенотипами» (патологиями) из электронных медицинских карт eMERGE (не рассматривались фенотипы, представленные в базе данных менее чем 20 случаями). Этот подход позволил выловить еще 4 неандертальских аллеля, достоверно влияющих на здоровье современных людей.
Первый из них – полиморфизм rs3917862, встречающийся у европейцев с частотой 6,5%. Столь высокая частота указывает на то, что данный генетический вариант поддерживался отбором у наших предков. Этот полиморфизм маркирует неандертальский участок ДНК (гаплотип), включающий несколько генов, участвующих в свертывании крови. Его наличие достоверно коррелирует с повышенной свертываемостью (см. Тромбофилия). По-видимому, это было полезно в каменном веке, когда не было других способов остановить кровотечение после ранения или родов, а до старости всё равно мало кто доживал. Для современного горожанина, однако, это вредный признак.
Второй полиморфизм, rs12049593, встречается у европейцев с частотой 5% (и, значит, тоже был полезен предкам) и приурочен к гену, отвечающему за транспорт тиамина (витамина B1). Наличие у людей этого неандертальского генетического варианта коррелирует с симптомами белково-энергетической недостаточности (см. Protein–energy malnutrition). Тиамин – обязательный участник метаболизма углеводов, а неандертальский аллель, по-видимому, снижает его поступление в клетки. Вполне возможно, что сапиенсам пригодился неандертальский ген, когда они расселялись по холодной Европе, где им приходилось питаться совсем другой пищей, чем в жаркой Африке, и нужно было подстроить обмен веществ к новой диете. Но с развитием земледелия количество тиамина в пище снизилось, а доля простых углеводов возросла. Теоретически, это могло привести к тому, что полезный в прошлом неандертальский ген стал вредным.
Третий аллель, rs11030043, встречается у европейцев с частотой 9%. Это неандертальский вариант гена STIM1, участвующего во внутриклеточной передаче сигналов при помощи ионов кальция (см. Calcium signaling). У людей с этим неандертальским геном понижена экспрессия STIM1 в хвостатом ядре – отделе мозга, отвечающем, помимо прочего, за работу мочевого пузыря. Наличие данного аллеля немного повышает риск недержания мочи и других нарушений работы мочевыводящих путей. Авторы воздерживаются от предположений, зачем это могло быть нужно палеолитическим сапиенсам. Но какая-то польза должна была быть, иначе ген не достиг бы столь высокой частоты в европейском генофонде.
Наконец, четвертый аллель, rs901033, встречается у европейцев с частотой 0,5% (а значит, мог быть вреден уже с давних пор). Этот неандертальский ген повышает риск никотиновой зависимости. Полиморфизм rs901033 расположен в интроне гена SLC6A11, отвечающего за обратный транспорт тормозного нейромедиатора ГАМК в синапсах мозга. В этом есть логика, потому что никотиновая зависимость нарушает передачу сигналов при помощи ГАМК и снижает экспрессию SLC6A11.
Таким образом, исследование показало, что примесь неандертальских генов, полученная предками внеафриканского человечества в результате эпизодической гибридизации 47–65 тысяч лет назад, заметно влияет на здоровье современных европейцев.
Авторы сосредоточились на «медицинских состояниях» не потому, что все прочие человеческие признаки их не интересовали, а потому, что по другим признакам пока собрано слишком мало генетических данных для такого анализа. Дальнейшее развитие науки должно дать ответ на вопрос, какую роль играет неандертальское наследие в вариабельности внеафриканских сапиенсов по всем прочим интересным признакам, а не только по медицинским.
Источник: Simonti et al., The phenotypic legacy of admixture between modern humans and Neanderthals // Science. 2016. V. 351. P. 737–741.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
26.02.2015