Лечение болезни Паркинсона: перекрыть кальциевые каналы?
Новый класс препаратов может замедлить прогрессию болезни Паркинсона
LifeSciencesToday по материалам Northwestern University: Parkinson's Breakthrough Could Slow Disease Progression
Болезнь Паркинсона, занимающая второе место в списке самых распространенных нейродегенеративных заболеваний, обусловлена гибелью дофаминергических нейронов. Современные препараты для ее лечения ориентированы на симптомы заболевания и не в состоянии замедлить прогрессирование недуга и тем более предотвратить его развитие. Ученые Северо-западного университета разработали новую группу соединений, способных замедлить прогрессирование болезни Паркинсона.
Новые соединения получены профессором химии Колледжа искусств и наук Вайнберга (Weinberg College of Arts and Sciences) Ричардом Силверменом (Richard Silverman), PhD, создателем молекулы, которая стала хорошо известным препаратом Лирика (Lyrica), и Д. Джеймсом Сурмейером (D. James Surmeier), PhD, профессором и заведующим кафедрой физиологии Школы медицины Фейнберга (Feinberg School of Medicine). Статья об исследовании (Kang et al., CaV1.3-selective L-type calcium channel antagonists as potential new therapeutics for Parkinson's disease) опубликована в журнале Nature Communications.
Вновь полученные соединения работают, захлопывая дверь перед нежелательным и разрушительным гостем – кальцием. Их мишенью является относительно редкий мембранный белок, пропускающий кальций в дофаминергические нейроны. В более ранней работе доктора Сурмейера было показано, что поступление кальция через идентифицированный им же белок – субъединицу кальциевого канала Cav1.3 – в дофаминергические нейроны является для этих нервных клеток серьезным стрессом и потенциально приводит к их преждевременному старению и смерти.
«Это первые соединения, селективно воздействующие на канал Cav1.3», – комментирует работу профессор Сурмейер. «Закрытие канала должно позволить замедлить прогрессирование болезни Паркинсона или значительно снизить риск развития заболевания, если прием препарата будет начат достаточно рано».
«Мы разработали молекулу с совершенно новым механизмом приостановки болезни Паркинсона, а не только воздействующую на ее симптомы», – дополняет коллегу профессор Силвермен.
Эти соединения работают аналогично препарату, известному как исрадипин, фаза 2 национальных клинических испытаний которого – проводимых неврологом Медицинского центра Северо-Западного университета Таней Симуни (Tanya Simuni), MD, – была недавно завершена. (Доктор Симуни – профессор неврологии в Школе Фейнберга и врач больницы Northwestern Memorial Hospital). Но поскольку исрадипин взаимодействует с каналами, находящимися в стенках кровеносных сосудов, его нельзя использовать в достаточно высокой концентрации, чем и объясняется недостаточную эффективность препарата при болезни Паркинсона.
Задача профессора Силвермена заключалась в разработке новых соединений, селективной мишенью которых являлся бы редкий кальциевый канал с субъединицей Cav1.3, а не каналы, в изобилии встречающиеся в кровеносных сосудах. Сначала он и его коллеги прибегли к высокопроизводительному скринингу, но, к сожалению, ни одно из 60000 уже существующих соединений не помогло решить эту задачу.
«Мы не хотели сдаваться», – продолжает профессор Силвермен. Ученые решили проверить некоторые из соединений, разработанных их лабораторией для лечения других нейродегенеративных заболеваний. После того, как был найден перспективный вариант, исследователи в течение девяти месяцев оптимизировали структуру молекулы, пока не добились высокоселективного блокирования канала Cav1.3.
Кальциевые каналы L-типа (LTCC), экспрессирующиеся в головном мозге, неоднородны. Преобладающий класс LTCC имеет порообразующую субъединицу Cav1.2. Кальциевые каналы L-типа с порообразующей субъединицей Cav1.3 гораздо менее распространены, но вовлечены в развитие митохондриального окислительного стресса, лежащего в основе болезни Паркинсона. Поэтому селективные антагонисты каналов с Cav1.3 могут служить средством снижения потери клеток при болезни Паркинсона, не вызывающим побочных эффектов. Соединение 1-(3-chlorophenethyl)-3-cyclopentylpyrimidine-2,4,6-(1H, 3H, 5Н)-трион (PYT) является мощным и высокоселективным антагонистом Cav1.3 кальциевых каналов L-типа и представляет новую стратегию в терапии болезни Паркинсона.
На рисунке Nature Communications – антигипертензивные препараты: неселективные антагонисты LTCC и PYT.
Эксперименты на мышах подтвердили, что препарат делает именно то, для чего и был разработан, не вызывая видимых побочных эффектов.
«Препарат облегчает стрессовое состояние, в котором оказываются клетки», – объясняет профессор Сурмейер.
В ближайшее время ученые планируют улучшить фармакологию соединений, чтобы сделать их пригодными для использования в качестве терапевтических препаратов, протестировать их на животных и перейти к фазе 1 клинических испытаний.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
05.12.2012