Расписание ремонта

Клетка ремонтирует ДНК по часам

Кирилл Стасевич, «Наука и жизнь» по материалам MedicalXpress: Could reading our circadian clocks according to DNA repair optimize chemotherapy?

Мы не устаем говорить о том, как велика роль биологических часов в нашей жизни: от них зависит наш сон, они влияют на иммунитет, на обмен веществ, на работу сердца и т.д. и т.п. И если спуститься на несколько уровней ниже, к нуклеиновым кислотам и белкам, то мы увидим, что суточным ритмам подчиняются даже главные молекулярные процессы, без которых не может обойтись ни одна клетка.

Азиз Санджар и его коллеги из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл описывают в своей статье в PNAS взаимосвязь биологических часов и репарации ДНК (Yang et al., Cisplatin-DNA adduct repair of transcribed genes is controlled by two circadian programs in mouse tissues). Возможно, многие помнят, что Санджар был одним из трех лауреатов Нобелевской премии по химии 2015 года – тогда ее дали как раз за ДНК-репарацию, точнее, за расшифровку молекулярных механизмов, с помощью которых клетка исправляет дефекты в ДНК. 

Эксцизионная репарация нуклеотидов (репарация «по Санджару) – из ДНК вырезается целый кусок с генетическим дефектом. Иллюстрация Нобелевского комитета.

Хотя ДНК, как мы знаем, молекула чрезвычайно прочная и стабильная, в ней все равно регулярно случаются мутации: цепи ДНК рвутся, а на месте правильных генетических букв появляются другие, неправильные. Поэтому механизмы репарации очень важны, и поэтому они работают почти без остановки.

Но, как оказалось, активность ДНК-ремонтных машин зависит от времени суток. Исследователи экспериментировали с цисплатином – особым соединением платины, которое, соединяясь с ДНК, портит ее структуру: из-за цисплатина возникают прочные химические связи (сшивки) как между цепями, так и внутри одной цепи ДНК. 

Напомним, что обе цепи в двухцепочечной молекуле ДНК в норме соединены друг с другом водородными связями, которые достаточно легко разорвать. А разрывать связи между цепями приходится часто: молекулярные машины, которые читают генетическую информацию, могут делать это, только если цепи ДНК разъединены. Из-за появляющихся жестких, неразрываемых связей между цепями ДНК у клетки начинаются проблемы: она не может ни белки синтезировать, ни делиться. 

Чтобы синтезировать белок, нужно сначала снять с гена копию в виде молекулы матричной РНК, а уже потом на матричной РНК белоксинтезирующие машины будут собирать полипептидную цепь белка. Но чтобы сделать копию РНК, нужно разделить двуспиральную ДНК, и тогда специальные транскрибирующие белки (транскрипцией называют синтез РНК на ДНК-шаблоне) смогут собрать молекулу РНК. 

Если же клетка хочет делиться, то для начала ей нужно провести репликацию, то есть сделать новые копии ДНК, а чтобы синтезировать новые ДНК, нужно опять-таки разделить цепи старой. Если же возникли прочные сшивки внутри одной цепи, то опять все плохо: с такими нуклеотидами (генетическими буквами) ферменты репликации и транскрипции опять же не могут работать.

Подопытным мышам давали цисплатин в течение 24 часов, одновременно отслеживая, в каких местах генома системы репарации ДНК будут исправлять цисплатиновые дефекты. В итоге удалось найти почти 2000 генов, на которых репарирующие ферменты работали по-разному в разное время суток, притом с некоторыми особенностями. 

Мы только что сказали, что когда на гене синтезируется РНК-копия, двухцепочечная ДНК расплетается – но только одна из ее цепей служит шаблоном для синтеза РНК. Так вот, если речь идет о той цепи, с которой снимают копию РНК, то такие цепи клетка активнее всего ремонтирует перед рассветом или перед закатом, в зависимости от конкретного гена.

А вот другой, нетранскрибируемой цепью, ремонтные машины занимаются перед закатом, независимо от того, какой это ген. Стоит уточнить, что и в остальное время репарация ДНК тоже идет, просто в некоторые часы она становится особенно активной, и такие периоды активности, как оказалось, явно подчиняются суточным ритмам.

О том, как работают биологические часы мы, неоднократно рассказывали (кстати говоря, за молекулярный механизм биологических часов тоже дали Нобелевскую премию – в прошлом году). Очевидно, что физиологические изменения, соответствующие суточным ритмам, не могли бы происходить, если бы не было суточных изменений в соответствующих генах, и действительно, сейчас мы знаем уже очень много генов, которые активизируются по часам. Можно предположить, активность репарирующих систем подчинена расписанию тех генов, которые они ремонтируют; впрочем, без дополнительных экспериментов какие-либо далеко идущие выводы тут делать рано.

И, конечно, здесь нельзя не отметить чрезвычайно большое практическое значение полученных результатов. Возможно, кто-то отметил про себя, что авторы работы использовали в своих экспериментах вещество, которое используют против злокачественных опухолей. 

Цисплатином действительно можно убивать самые разные раковые клетки – из-за тех дефектов в ДНК, которые он вызывает, они не могут ни делиться, ни вообще вести хоть какую-то активную жизнь. Проблема, однако, в том, что и обычные клетки чрезвычайно страдают от цисплатина, и особенно сильно от него страдают печень, почки и нервная система. Возможно, что здоровые ткани можно как-то защитить от него, если применять терапию с учетом суточных особенностей в ДНК-репарирующих системах; возможно, что его действие на раковые клетки можно усилить, если отключить биологические часы в опухолях. Возможно, что такой подход можно использовать не только в случае с цисплатином, но и с другими методами терапии, и не только с раком, но и с другими заболеваниями.

На самом деле, медики сейчас все активней занимаются хронобиологией, однако, по словам самого Азиза Санджара, до сих пор большинство работ в этой области останавливались только на внешних проявлениях суточных ритмов: больной получал лекарство, и в зависимости от времени суток у него отмечали более или менее сильное улучшение; механизм же феномена оставался за кадром. Но чтобы в полной мере извлечь медицинскую пользу из наших биологических часов, нужно знать во всех молекулярных деталях их механизм, и как раз исследования, подобные вышеописанному, нас к этому и приближают.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru