CAR второго поколения против ВИЧ
Из-за устойчивости клеток-резервуаров ВИЧ комбинированная антиретровирусная терапия (АРТ) является недостаточной для элиминации вируса. Химерные антигенные рецепторы (CAR) Т-клеток являются мощным инструментом иммунотерапии, демонстрирующим перспективность в лечении ВИЧ-инфекции. Исследовательская группа из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе на мышиных моделях показала, что использование усеченной формы молекулы CD4 для иммунотерапии ВИЧ дает высокий и устойчивый результат, превосходящий аналогичные методы лечения с использованием CD4.
CAR T-клеточная терапия заключается в генетической модификации собственных клеток организма для создания Т-лимфоцитов, борющихся с ВИЧ. При этом подходе сохранение, развитие и поддержание функции T-клеток остается главной проблемой. Группа ранее продемонстрировала успешное производство анти-ВИЧ CAR-Т-клеток из модифицированных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) in vivo. Как только эти генно-инженерные ГСК попадают в организм, они образуют специализированные лимфоциты, борющиеся с инфекцией – CAR Т-клетки, которые находят и убивают клетки, инфицированные ВИЧ.
Исследователи показали, что терапия на основе Т-лимфоцитов имеет потенциал не только для уничтожения инфицированных клеток, но и для создания клеток памяти, которые могут обеспечить пожизненную защиту от заражения вирусом, вызывающим СПИД, через несколько месяцев или лет после терапии.
В новом исследовании группа сообщила о разработке и успешном тестировании in vivo CAR второго поколения на основе CD4 (CD4CAR) против инфекции ВИЧ с использованием подхода, основанного на ГСК. Поскольку ВИЧ, чтобы инфицировать клетки, связывается с молекулами CD4, исследователи создали молекулу CAR, содержащую фрагмент CD4.
Когда вирус взаимодействует с CD4 CAR Т-клеток, другие участки CAR активируют клетку, которая в итоге уничтожает вирус. Но CAR, кроме CD4, содержит еще два домена, которые могут допустить инфицирование ВИЧ.
Исследователи удалили эти домены, добавив еще один, который делает клетки устойчивыми к инфекции и обеспечивает более эффективный и продолжительный клеточный ответ против ВИЧ, чем раньше. Хотя предыдущий подход позволял непрерывно производить новые Т-клетки, борющиеся с ВИЧ, которые сохранялись более двух лет, эти клетки были по существу инактивированы до тех пор, пока ВИЧ не попадал в организм. Новый модифицированный усеченный CAR на основе CD4 с доменом 4-1BB (D1D2CAR 4-1BB) формирует иммунный ответ организма на ВИЧ, а не ждет, пока вирус или части вируса запустят ответную реакцию, почти так же, как вакцины заставляют иммунную систему реагировать на вирус. Новый подход также приводит к производству значительного количества Т-клеток памяти, которые способны более эффективно и быстро реагировать на реактивированный ВИЧ.
Мыши с D1D2CAR 4-1BB показали более быструю вирусную супрессию в сочетании с АРТ и лучшую персистенцию Т-клеток CAR во время АРТ.
Полученные данные дают представление о типах молекул CAR и тактиках, которые подходят для иммунотерапии с использованием кроветворных стволовых клеток и которые обеспечивают оптимальную функцию и устойчивость CAR T-клеток после развития из ГСК.
Статья A.Zhen et al. Robust CAR-T memory formation and function via hematopoietic stem cell delivery опубликована в журнале PLOS Pathogens.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам UCLA: Researchers devise more efficient, enduring CAR gene therapy to combat HIV.