Тройной удар
Согласно новому исследованию, проведенному Медицинской школой Вашингтонского университета в Сент-Луисе, экспериментальное лекарственное соединение разными путями стимулирует иммунные клетки атаковать опухолевые клетки рака предстательной железы. Оно активирует иммунные клетки, помогает им проникать в опухоль и подавляет способность раковых клеток использовать тестостерон в качестве источника энергии.
При раке предстательной железы рано или поздно развивается устойчивость к стандартным методам лечения, которые блокируют или снижают уровень тестостерона, который подпитывает рост этой опухоли. И, как многие сОлидные опухоли, рак предстательной железы также оказался устойчив к новым методам иммунотерапии.
Новый экспериментальный препарат может быть полезным для пациентов, не отвечающих на стандартную терапию. (R)-9b представляет собой малую молекулу, которая блокирует онкоген Tnk2. Ранее (R)-9b был успешно испытан в исследованиях на мышах, авторы объяснили его чрезвычайно высокую эффективность способностью снижать количество или полностью устранять белки-рецепторы андрогена в раковых клетках предстательной железы. Эти рецепторы захватывают тестостерон, и раковая клетка использует гормон для роста.
Но механизм действия (R)-9b оказался сложнее. Высокая эффективность связана с отключением гена Tnk2, кодирующего активированную CDC42 киназу 1 (ACK1). ACK1 участвует в экспрессии рецептора андрогена и управлении иммунной системой. Исследователи вывели штамм мышей, у которых был заглушен Tnk2 и полностью отсутствовала ACK1. Они отметили, что роста опухоли у животных практически не было. Моделировать рак у этих мышей не получилось. Когда им подсаживали раковые клетки, у большинства не обнаруживалось никаких следов опухоли. У некоторых грызунов опухоли были, но гораздо меньших размеров по сравнению с опухолями мышей дикого типа. Таким образом, исследователи смогли создать устойчивый иммунный ответ против раковых клеток.
Когда мышам с нормально функционирующим Tnk2 имплантировали образцы рака предстательной железы человека и вводили препарат (R)-9b, блокирующий этот ген, эффект был таким же: повышался уровень противоопухолевых Т-клеток, росло количество сигнальных молекул, которые позволяют Т-клеткам проникать в опухоль и более эффективно убивать раковые клетки. Опухоли у этих (R)-9b-обработанных мышей были намного меньше, чем у мышей в контрольных группах.
Так как (R)-9b облегчал проникновение Т-клеток в ткань опухоли, исследователи предположили, что усиление в виде ингибиторов контрольных иммунных точек сделает лечение еще более эффективным, но ожидания не оправдались. Дело оказалось в том, что ингибиторы контрольных иммунных точек активируют ACK1, которую блокирует испытываемый препарат (R)-9b. Возможно, именно в этом кроется разгадка низкой эффективности иммунотерапии рака предстательной железы.
Активация ACK1 также может быть использована при других видах рака, которые не реагируют на ингибиторы контрольных точек, особенно с гормонально зависимым ростом, таких как рак молочной железы. Эти опухоли могут реагировать на (R)-9b, и авторы планируют это проверить.
Статья D.Sridaran at al. Inhibiting ACK1-mediated phosphorylation of C-terminal Src kinase counteracts prostate cancer immune checkpoint blockade resistance опубликована в журнале Nature Communications.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Washington University in St. Louis: Drug triggers immune cells to attack prostate cancer.