Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • regenerativnaya-meditsina
  • vsh25
  • Vitacoin

Опасные потери

Потеря Y-хромосомы привела к болезням сердца у самцов мышей

Слава Гоменюк, N+1

У самцов мышей, из гемопоэтических клеток которых удалили Y-хромосому, развились фибротические изменения мышечной ткани сердца с дальнейшим снижением функции органа. Как сообщают ученые в статье, опубликованной в журнале Science (Sano et al., Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality), лишенные Y-хромосомы сердечные макрофаги активнее запускали и поддерживали процесс фиброза миокарда. Кроме того, ученые нашли связь между потерей Y-хромосомы в клетках крови и смертью от болезней сердца у людей.

Y-хромосома у человека отвечает за развитие организма по мужскому типу во внутриутробном периоде и за сперматогенез во взрослом возрасте. Ее другие влияния на организм изучены плохо из-за трудностей понимания ее генетической изменчивости. Однако существует ряд исследований, в которых изучалась мозаичная потеря Y-хромосомы в клетках крови — состояние, при котором в части кроветворных клеток отсутствует Y-хромосома (чаще всего такая мутация происходит в клетках лейкоцитарного ряда). Частота такой потери увеличивается с возрастом и стажем курения. Недавно сообщалось, что мозаичная потеря Y-хромосомы обнаруживается у 40 процентов 70-летних мужчин и 57 процентов 93-летних мужчин. Некоторые ученые даже предлагают считать потерю этой хромосомы маркером биологического старения.

YChromosomeLoss.jpg

Эпидемиологические исследования показали, что потеря Y-хромосомы в клетках крови связана с уменьшением продолжительности жизни и увеличением частоты различных возрастных заболеваний, включая сОлидные опухоли и болезнь Альцгеймера. Кроме того, ее связывали с болезнями сердечно-сосудистой системы, включая инфаркты миокарда и инсульт головного мозга. Однако из-за описательного характера этих исследований сложно сказать, можно ли считать потерю Y-хромосомы в клетках крови причиной развития этих состояний.

Ученые из США, Японии и Швеции под руководством Сайти Сано (Soichi Sano) из Виргинского университета с помощью технологии CRISPR-Cas9смоделировали потерю Y-хромосомы в стволовых гемопоэтических клетках крови, которые затем пересадили самцам мышей. В исследуемой группе мышей доля лейкоцитов без Y-хромосомы составила от 49 до 81 процента (в среднем, 64,9±4,0 процента), что соответствует уровням таких клеток у мужчин с фибротическими изменениями в сердце. Такое состояние сохранялось на протяжении 12 месяцев и в большей степени затронуло клетки миелоидного ряда (что также соответствует наблюдениям у пожилых мужчин).

Никаких явных отклонений в показателях крови не наблюдалось ни у мышей из контрольной группы, ни у мышей без Y-хромосомы в клетках крови. Однако последние жили значимо меньше, чем здоровые мыши (р=0,0124). Последовательные эхокардиографические исследования выявили ускоренное развитие возрастной кардиомиопатии с большей сердечной дисфункцией у мышей без Y-хромосомы. Потеря Y-хромосомы приводила к увеличению площади фиброза миокарда и количества фибробластов.

Развитие фиброза привело к повышению давления наполнения левого желудочка, которое свидетельствует о диастолической дисфункции миокарда. Эти изменения в сердце наблюдались при постоянно пониженном артериальном давлении у мышей без Y-хромосомы. Также концентрации ренина и ангиотензина II у таких мышей значимо не отличались от концентраций у здоровых мышей.

Через 15 месяцев после трансплантации костного мозга у мышей без Y-хромосомы ученые наблюдали более интенсивное развитие фиброза в интерстиции легкого (р<0,05). Гистологическое исследование почечной ткани также показало большую степень фиброза у 15-месячных мышей без Y-хромосомы по сравнению с их здоровыми ровесниками (p< ,005). Наконец, оценка когнитивных функций выявила нарушения кратковременной рабочей памяти в тестах Y-лабиринта и распознавания новых объектов у стареющих (15 месяцев) мышей без Y-хромосомы. Подобные нарушения не проявлялись у молодых (два месяца) мышей без Y-хромосомы.

После этого самцам мышей в возрасте от 12 до 16 недель (через четыре недели после пересадки костного мозга) сужали диаметр аорты, чтобы воспроизвести состояние не ишемической сердечной недостаточности. У мышей без Y-хромосомы по данным эхокардиографии ученые обнаружили большее прогрессирующее снижение сердечной функции по сравнению со здоровыми мышами после сужения аорты. Биохимический анализ крови выявил значительно большее повышение маркеров сердечной недостаточности у мышей без Y-хромосомы (р<0,05).

Гистологическое исследование показало больший интерстициальный и периваскулярный фиброз в левых отделах сердца у таких мышей (р<0,001). Кроме того, количество фибробластов у них также было выше (р<0,0001). При этом ученые не нашли отличий в количестве эндотелиальных клеток сердца или средней площади поперечного сечения миоцитов между группами. Эти факты указывают на преобладающее клеточное действие потери Y-хромосомы, направленное на контроль количества фибробластов в сердце.

Также в сердцах мышей без Y-хромосомы после сужения диаметра аорты ученые нашли большее количество сердечных макрофагов CCR2+ по сравнению со здоровыми мышами (p<0,05). Предполагая, что у сердечных макрофагов, полученных из гемопоэтических стволовых клеток без Y-хромосомы, изменены функциональные свойства, мышам вводили антитело к рецептору гранулоцитов-1, которое блокирует миграцию нейтрофилов и моноцитов в поврежденную ткань. У мышей без Y-хромосомы с суженной аортой введение антител замедляло развитие сердечной дисфункции (p<0,05) и снижало массу сердца. Также антитело к рецептору гранулоцитов-1 снижало количество фибробластов в сердце.

Кроме того, дополнительные анализы показали, что потеря Y-хромосомы способствовала экспрессии транскрипта, кодирующего трансформирующий фактор роста—b1, в фиброзных макрофагах. Его блокада моноклональными антителами замедляла развитие сердечной дисфункции, снижала проявления застойных явлений в легких и восстанавливала нормальную массу сердца. Кроме того, снижалось число фибробластов и отложение внеклеточного матрикса.

Помимо прочего, ученые проанализировали данные из Британского Биобанка, чтобы найти связь между потерей Y-хромосомы в лейкоцитах и риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Выяснилось, что потеря Y-хромосомы в лейкоцитах повышает риск смерти от всех сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин на 0,54 процента при повышении доли лейкоцитов без Y-хромосомы на один процент (р=0,0010). При дополнительном учете нескольких переменных анализ показал, что у мужчин, у которых доля лейкоцитов без Y-хромосомы превышала 40 процентов, риск смерти от любого заболевания сердечно-сосудистой системы во время наблюдения (в среднем 11,5 лет) повышался на 31 процент (р=0,0382).

Наиболее частыми заболеваниями, которые привели к смерти, стали гипертоническую болезнь, сердечная недостаточность, застойная сердечную недостаточность, аневризма и расслоение аорты. В расширенных анализах ученые не нашли связи между потерей Y-хромосомы и полиэтиологическими заболеваниями сердца, приводящим к сердечной недостаточности. Однако потерю Y-хромосомы связали со смертью, вызванной заболеваниями аорты и периферических артерий (р=0,0082).

Таким образом, ученые считают, что между мозаичной потерей Y-хромосомы в клетках крови и возрастной сердечной дисфункцией у мужчин существует причинно-следственная связь. Она проявляется в повышении фибротической активности сердечных макрофагов без Y-хромосомы, которая приводит к пролиферации и активации сердечных фибробластов и чрезмерной выработке соединительной ткани. По словам ученых, дальнейшие исследования стоит сосредоточить на доказательстве подобных связей непосредственно на людях, чтобы в будущем разработать новые методы диагностики и лечения болезней сердца в пожилом возрасте.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru


Читать статьи по темам:

хромосомы лейкоциты сердечно-сосудистые заболевания смертность Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Скрытая опасность

Мутация в Х-хромосоме может вызвать невынашивание беременности или развитие у ребенка серьезного генетического заболевания.

читать

Пинцет для хромосом

Лазерный пинцет позволит выявить хромосомные перестройки – главную причину самопроизвольных абортов и многих болезней.

читать

Перевёртыши в хромосомах

Инверсии в геноме являются одним из наиболее распространенных мутационных процессов у людей.

читать

Сердечные хромосомы

В зависимости от генов в половых хромосомах человека у него могут развиться те или иные сердечно-сосудистые заболевания.

читать

Колдуя над клубком

Одна из самых горячих точек молекулярной биологии – как взаимодействуют между собой удаленные друг от друга участки генома.

читать