Антибиотики будущего

Лекция Ады Йонат на фестивале NAUKA 0+

Оксана Шляхтина, «Научная Россия»

Ада Йонат – лауреат Нобелевской премии по химии, руководитель Центра биомолекулярной структуры при Институте Вейцмана в Израиле выступила в онлайн-формате в рамках Всероссийский фестиваль науки NAUKA 0+ с лекцией на тему «Антибиотики нового поколения». Она рассказала о том, как работают современные антибиотики, как они влияют на окружающую среду и какие лекарства ждут нас в будущем.

Рибосомы

Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) кодирует аминокислоты различных белков, которые требуются организму человека. Этот процесс происходит в несколько этапов. Сначала из ДНК сформирована копия, похожая на молекулу мРНК, после РНК – одиночная спираль. Затем происходит процесс трансляции РНК в белки с помощью рибосомы. Это происходит во всем нашем теле.

Рибосомы выполняют две основные функции:

• декодирование пептидных связей
• производство белков.

Рибосомы могут формировать до 45 пептидных связей за одну секунду.

Рибосомы состоят из двух субъединиц. Йонат сравнила работу рибосом с работой завода. «Они похожи на завод, в котором два этажа. Первый этаж читает генетический код, на нижнем этаже завода производят белки. Грузовики привозят различные фрагменты белков, в каждом производимом коде есть три базы. Происходит кодирование аминоксислот, то есть поступают аминокислоты и присоединяются к растущей цепи белка – это то, что происходит в рибосоме на первом этаже нашего завода. Когда присоединяются белки, цепь увеличивается на одну аминокислоту, наши грузовики уезжают пустыми. В этом процессе участвует энергия, это энергетически зависимый процесс, и так у нас поступает ДНК», – пояснила она. Говоря научным языком, рибосомы состоят из малой и большой субъединиц. Малая отвечает за трансляцию и декодирование, большая – за создание пептидных связей. Грузовики – это молекула тРНК. Там происходит декодирование и добавление аминокислоты к растущей белковой цепочке.

Рибосомы есть в каждой клетке организма в огромных количествах, в том числе в бактериальных. Рибосомы важны в работе антибиотиков. Около половины антибиотиков останавливает процесс биосинтеза за счет парализования рибосомы.

Например, эритромицин – один из первых рибосомных антибиотиков, который мы широко используем. Он прикрепляется в тоннели и блокирует выход белков из тоннелей. Тетрациклин – очень маленький антибиотик, который предотвращает процесс связывания тРНК с А-сайтом. Клиндамицин блокирует формирование пептидных связей. Все антибиотики работают за счет блокирования функциональных сайтов в рибосомах. Функциональные сайты – то, что встречается во всех живых организмах, включая бактерии. Эти сайты обладают очень низкой вариативностью, и это то, что приводит к антибиотикорезистентности – устойчивость бактерий к антибиотикам за счет различных мутаций. Кроме того, бактерии создают различные сигнальные молекулярные пути, которые приводят к резистентности к антибиотикам.

В связи с этим перед учеными встала задача создать такой антибиотик, к которому у бактерий устойчивости нет. Проблема антибиотикорезистентности приобрела такие масштабы, что ученые говорят о том, что мы приближаемся к эре, когда антибиотики станут неэффективными. Фармкомпании не хотят производить антибиотики из-за несовпадения их социальной значимости с высотой затрат на их создание.

Антибиотик нового поколения

Ада Йонат отметила, что полностью избавиться от антибиотикоустойчивости бактерий невозможно. «Мы не сможем преодолеть процесс резистентности антибиотиков, потому что бактерии умнее нас в том, что касается выживания. Мы решили сделать все, чтобы контролировать процесс антибиотикорезистентности, и чтобы устойчивость у бактерий снизилась», – рассказала она.

Исследователь сказала, что для создания новых антибиотиков нужно работать не с активными сайтами, а с мотивами, которые находятся на периферии рибосом. Из-за их местонахождения ни у одной бактерии нет устойчивости. Концепция ученых стала такой: создать антибиотики узкого спектра действий для того, чтобы сократить риск создания антибиотикорезистентности. 

Проведя ряд исследований, ученые выяснили, что все бактериальные рибосомы очень похожи друг на друга. Они сделали вывод, что небольшой участок патогенной бактерии может стать потенциальным сайтом для связывания. Исследователи выделили 25 таких сайтов и попытались блокировать их поочередно, и блокирование 16 из этих сайтов привело к ингибированию биосинтеза белка. Такие сайты не участвуют в основной рибосомной активности, поэтому вряд ли приведут к модификации бактерий. Это означает, что в настоящий момент рибосомные сайты можно использовать, чтобы создавать полностью разлагаемые антибиотики, которые не нанесут урон окружающей среде и человеку, убивая микробиомы – полезные бактерии. Новые антибиотики смогут отличать разные типы бактерий.

Экологические последствия использования антибиотиков

Использование антибиотиков влияет на окружающую среду. Большинство современных антибиотиков – небольшие органические молекулы, которые производятся бактериями. Они не могут распадаться, и не могут быть переварены эукариотами. Антибиотики выделяются из организма и попадают в почву. Так как эти молекулы являются очень малыми, они заражают окружающую среду и они очень токсичными. Потом они обратно попадают в наш организм через потребление мяса и молока. Именно это повышает у человека устойчивость к антибиотикам.

Через создание новых антибиотиков ученые хотят устранить этот фактор и отказаться от малых органических соединений, ингибировав биосинтез белка с помощью новых потенциальных сайтов связывания. Также предлагают использовать биоразлагаемые молекулы, например, нуклеиновые кислоты или пептиды, и сделать антибиотики нетоксичными.

Практически половина антибиотиков нацелена на ингибирование работы рибосом. У клеток развился особый метод самосохранения при воздействии стрессового фактора, что приводит к производству димеров рибосом. Как это работает? Димер из двух рибосом: одна рибосома блокирует вторую рибосому за счет того, что она блокирует точки связывания факторов. Так клетки охраняют собственные рибосомы. В каждом типе клеток свой способ производства таких димеров. Ученые планируют и их использование для разработки новых антибиотиков. «Мы должны разработать такие антибиотики, которые будут патогенспецифичными, то есть нацелены именно на блокирование патогенов. Мы должны создавать отдельные антибиотики для каждого вида патогена для того, чтобы снизить степень разрушения полезных бактерий, которые составляют наш микробиом», – подвела итог своей лекции Ада Йонат.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru