Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • БиоМолТекст-18
  • Vitacoin

Первый за полвека

Разработан новый антибиотик для борьбы с грамотрицательными бактериями

Анна Казнадзей, N+1

Ученым из Иллинойского университета впервые за последние пятьдесят лет удалось создать соединение, которое будет служить основой для новой линии антибиотиков против грамотрицательных бактерий. Ключевыми параметрами такой молекулы оказались ее размер, глобулярность, определенный баланс полярных и гидрофобных характеристик и наличие вращающейся аминной группы, позволяющей ей эффективно проникать в клетку сквозь порины. Соединение, созданное на основе диоксинибомицина, показало свою эффективность против широкого спектра грамотрицательных бактерий. Исследование опубликовано в Nature (Richter et al., Predictive compound accumulation rules yield a broad-spectrum antibiotic).

Грамотрицательные бактерии, в отличие от грамположительных, обладают двумя клеточными мембранами. Наружная мембрана содержит много липополисахаридов, и доступ многих веществ в клетку из-за этого затруднен. Антибиотиков, которые позволяли бы бороться с этой группой организмов, существует гораздо меньше по сравнению с лекарственными препаратами против грамположительных бактерий. Последняя группа таких антибиотиков была открыта в 1968 году. Это ароматические соединения, которые называются хинолоны, и они способны проникать внутрь грамотрицательной бактериальной клетки сквозь специальные белковые комплексыее внешней мембраны – порины, через которые бактерия получает необходимые ей для жизнедеятельности вещества. Внутри клетки они блокируют механизмы репликации ДНК, и бактерия погибает.

Патогенные бактерии умеют приобретать устойчивость к антибиотикам, поэтому для борьбы с ними постоянно требуется разработка новых лекарств. В 2007 году в рамках фармакологического проекта GlaxoSmithKline было проанализировано пятьсот тысяч кандидатов на роль нового антибиотика для грамотрицательных бактерий, но работа не увенчалась успехом.

В данном проекте ученые выбрали сто соединений с потенциальным антибиотическим эффектом. Исходным материалом для разработки новых соединений служили молекулы, которые могли бы по своим пространственным параметрам попадать внутрь бактериальной клетки, и обладали антибиотическими свойствами. При этом были отобраны те из них, которые можно было без серьезных затруднений подвергать разным химическим превращениям, позволяющим немного модифицировать их полярность, пространственные характеристики и другие параметры.

Антибиотик, действующий на грамотрицательные бактерии, во-первых, должен проходить сквозь порины, то есть «узнаваться» ими, а во-вторых, он должен обладать достаточно жесткой структурой и низкой глобулярностью – то есть характеризоваться определенной компактностью, чтобы там не застревать. В предыдущих работах было показано, что соединение, которое способно проходить сквозь порины, должно обладать высокой полярностью и массой менее 600 Да. Кроме того, оно должно быстро накапливаться в клетке, потому что градиентные насосы будут выкачивать его оттуда, и скорость поступления его должна превышать скорость выкачивания.

Компьютерное моделирование пространственной структуры соединений и последующее лабораторное тестирование позволило составить список необходимых критериев, необходимые такому веществу для успешного проникновения в клетку. Выяснилось, что эффективнее всего накапливаются в клетке соединения, которые имеют пять или менее вращающихся связей, коэффициент глобулярности которых составляет 0,25 или менее, а кроме того, они должны помимо полярных характеристик обладать некоторой гидрофобностью и иметь стерически свободную (не зафиксированную) аминную группу.

В результате за основу было выбрано соединение диоксинибомицин (DNM), ингибирующее гиразу ДНК грамположительных бактерий, но не действующее на грамотрицательные виды. Впервые оно было разработано там же – в Иллинойском университете, но в 1960 году. Его коэффициент глобулярности составляет 0,02, и он не имеет вращающихся связей. Его аналог, имеющий шестичленное кольцо вместо пятичленного (6DNM) модифицировали, добавив к нему аминную группу (6DNM-NH3).

6DNM-NH3.jpg
Структура 6DNM-NH3. Рисунок из пресс-релиза Antibiotic breakthrough:
Team discovers how to overcome gram-negative bacterial defenses
– ВМ.

Полученное соединение обладало антибактериальной активностью, эффективно уничтожая почти все грамотрицательные бактерии, задействованные в эксперименте, в том числе – крайне резистентный к антибиотикам патогенный штамм Escherichia coli ATCC BAA-2469 (исключением стал вид Pseudomonas aeruginosa, который тоже почти не чувствителен к антибиотикам).

О сложностях в разработке антибактериальных препаратов, с которыми сталкиваются исследователи, мы уже много рассказывали раньше. Параметры, подобранные учеными для 6DNM-NH3, смогут послужить основой для разработки новой линии антибиотиков, необходимых для борьбы с целым рядом бактериальных заболеваний. Ученые отмечают, что в предыдущих проектах, несмотря на огромное множество разнообразных соединений, предложенных в качестве кандидатных антибиотиков для грамотрицательных бактерий, не было молекул, сочетающих все обнаруженные в рамках данного исследования характеристики, которые необходимы для эффективного прохождения вещества сквозь порины и накопления внутри клетки.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
 15.05.2017


Читать статьи по темам:

антибиотики разработка препаратов Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Ученые нашли мощный антисептик в крови «драконов»

Биологи нашли в крови комодских варанов необычно мощный антисептик, убивающий многих опасных бактерий, в том числе и некоторых неуязвимых «супер-микробов».

читать

В поиске антибиотиков

Биохимик Петр Сергиев – об антибиотиках, от сульфаниламида и пенициллина до самых современных методах поиска и разработки новых средств борьбы с патогенными микроорганизмами.

читать

Ученые преодолеют устойчивость туберкулеза к антибиотикам

Группа ученых из Франции, Швеции, Бельгии, Швейцарии и Южной Кореи нашла способ вновь сделать микобактерии туберкулеза восприимчивыми к одному из уже существующих лекарств.

читать

Срочно требуются!

Бактерии в списке ВОЗ разделены на три группы по уровню потребности в создании новых антибиотиков: крайне приоритетные, высокоприоритетные и среднеприоритетные.

читать

Антибиотик новой надежды

Группа китайских исследователей сообщила о создании способа синтезировать недавно открытый революционный антибиотик теиксобактин (teixobactin).

читать