Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"

Биомаркер ВИЧ в покоящемся состоянии

ВИЧ: найти и уничтожить

Александра Брутер, Полит.ру

Новый подход, который приведет к полному излечению от ВИЧ-инфекции, может быть разработан на основании результатов, полученных группой французских ученых. Они утверждают, что обнаружили молекулу, по которой можно распознать клетки-резервуары ВИЧ. Статья Descours et al. CD32a is a marker of a CD4 T-cell HIV reservoir harbouring replication-competent proviruses опубликована в Nature.

На сегодняшний день человек, заразившийся ВИЧ может надеяться на довольно высокое качество жизни и на почти нормальную ее продолжительность. Но все это при условии, что он будет пожизненно принимать лекарства. Без лечения человек проживет после заражения около десяти лет, а то и меньше. Высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) начинают принимать, как только количество T-лимфоцитов снижается до определенного количества, и принимают всю оставшуюся жизнь. Как правило, пациент принимает одновременно три препарата, нацеленных на три разных компонента вируса. Однако вирус ВИЧ может быстро мутировать и приобретать устойчивость к лекарствам, и тогда их приходится заменять на новые (а их список небесконечен), а лекарства могут вызывать у пациента довольно тяжелые побочные эффекты.

Почему нельзя просто взять и перестать принимать лекарства? Потому что после этого вирус наверняка вернется, Т-лимфоциты снова начнут гибнуть, иммунодефицит нарастать, инфекции одолевать. Причина возвращения вируса в том, что он успевает создать для себя резервуары, в которых может годами находиться в покоящемся состоянии. Резервуары – это обычно долгоживущие лимфоциты (например, клетки памяти) или даже, например, клетки мозга или кишечника.

Что такое вирус в покоящемся состоянии? Фактически, это фрагмент вирусной ДНК, встроившийся в ДНК клетки-хозяина. Вообще-то геном вируса ВИЧ представлен одноцепочечной молекулой РНК, но в таком виде он бы долго не прожил, так как такая РНК неустойчива. Поэтому вирус создает устойчивую двухцепочечную ДНК-копию и встраивает ее в геном клетки хозяина. Если это покоящаяся клетка, которая сама не делится, вирусная ДНК тоже не будет реплицироваться. Никакого синтеза вирусных белков в таких клетках не происходит. Лекарства, входящие в набор ВААРТ, как правило, нацелены на вирусные белки, собственная иммунная система человека может распознавать и убивать клетки, в которых реплицируется вирусная ДНК, а в клетках-резервуарах не происходит ни того, ни другого, и найти их и уничтожить невозможно.

На сегодняшний день с большей или меньшей долей уверенности можно говорить буквально о нескольких случаях полного излечения от ВИЧ.

Самый первый, уже проверенный временем такой случай – это излечение Тимоти Брауна, так называемого «Берлинского пациента». Через десять лет после постановки диагноза ВИЧ (в 1995 году) у него развился острый лейкоз, от которого не помогли обычные противораковые лекарства. В таких случаях больным проводят трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (костного мозга), и для Брауна нашли донора, генетически устойчивого к ВИЧ (таких людей среди европейцев довольно много, у них мутация в одном из корецепторов, необходимых для попадания вируса в лимфоцит). Из-за тяжелой химиотерапии Тимоти Браун был вынужден отказаться от антиретровирусной терапии, но, оказалось, ВИЧ и так исчез. С тех пор его исследовали вдоль и поперек, вплоть до биопсии головного мозга, но не нашли и следа вируса, несмотря на то, что он перестал принимать антиретровирусную терапию. Скорее всего, уничтожение клеток-резервуаров состоялось в два этапа. На первом этапе, при подготовке к трансплантации, специальными лекарствами убиваются собственный костный мозг и клетки иммунной системы пациента. Вместе с ними погибла значительная часть клеток-резервуаров. На втором этапе новый костный мозг и новые клетки иммунной системы атакуют все, что осталось от их предшественников, считая оставшиеся клетки чужаками. На этом этапе гибнут оставшиеся клетки-резервуары. На самом деле, если трансплантировать стволовые клетки от генетически устойчивого донора, полной элиминации вируса и не нужно. Даже если вирус где-то и останется в покоящемся состоянии, он не сможет поражать новые устойчивые T-лимфоциты, и никакого иммунодефицита не наступит.

Гораздо интереснее в этом смысле случай двух товарищей по несчастью Тимоти Брауна, которые пока предпочитают оставаться анонимными. Им тоже на фоне ВИЧ были вынуждены трансплантировать стволовые клетки крови, но для них не нашлось генетически устойчивых доноров (донор должен совпадать по многим генетическим признакам, и для некоторых людей их вообще не удается найти). Эти пациенты легче переносили более мягкую химиотерапию, и им не пришлось отказываться от ВААРТ. У этих двух пациентов вирус исчез только через 10 месяцев после трансплантации, что указывает на решающую роль реакции «трансплантат против хозяина» в уничтожении клеток-резервуаров.

Однако трансплантация гемопоэтических стволовых клеток – опасное мероприятие, и может быть применена только при непосредственной угрозе жизни, например, при неподдающихся химиотерапии пролиферативных заболеваниях крови. В ситуации, когда люди, принимая ВААРТ, живут полноценной жизнью нормальной продолжительности, никто не станет пересаживать им стволовые клетки, только чтобы вылечить от ВИЧ. Даже если кому-то из пациентов и станет легче, в среднем качество жизни и ее продолжительность только снизятся. Да и экономически это совсем не выгодно.

Более многообещающими выглядели новости о детях, заразившихся ВИЧ в процессе появления на свет. Одному такому ребенку начали давать противовирусные лекарства в первые же часы после заражения, а потом, примерно через полтора года, мать перестала давать ребенку лекарства. Когда год спустя врачи получили возможность снова обследовать ребенка, они не обнаружили признаков инфекции. Тогда казалось, что, если начать терапию очень-очень быстро после заражения, резервуары не успеют образоваться, и болезнь удастся победить совсем. Однако примерно к четырем годам ребенка болезнь вернулась.

Таким образом, видно, что главную проблему в деле полного излечения ВИЧ создают клетки-резервуары, в которых вирус находится в покоящемся состоянии, но в любой момент может активироваться и снова начать заражать лимфоциты, успевшие размножиться, пока пациент принимал лекарства.

Чтобы решить эту проблему, ученые предпринимали попытки активировать специально подобранными веществами клетки-резервуары, чтобы вирус в них начал размножаться. По их предположениям, такие клетки должны были бы стать хорошо заметной мишенью для иммунной системы, и она бы уничтожила клетки и вирус вместе с ним. И, хотя клетки удалось активировать, иммунная система не спешила их уничтожать.

В работе, с упоминания которой мы начали эту статью, ученые нашли ответ на вопрос: как по внешним признакам отличить клетку-резервуар от обычной здоровой клетки. Они использовали меченый вирус, чтобы знать наверняка, в какой клетке есть вирусная ДНК, а в какой нет. И сравнивали зараженные покоящиеся клетки с незараженными. Они нашли один поверхностный белок – CD32a, который экспрессировался в покоящихся, но зараженных клетках. Примечательно, что он не экспрессировался в лимфоцитах, в которых вирус был активен. Используя антитела против CD32a, авторы работы смогли выделить клетки-резервуары из крови больных людей. Они считают, что теперь могут отличить зараженную неактивным вирусом клетку от здоровой, и планируют на основе этого создать лекарство, которое будет уничтожать такие клетки.

CD32A.jpg
Рисунок из пресс-релиза CNRS Discovery of an HIV reservoir marker:
 A new avenue toward eliminating the virus
– ВМ.

Авторы работы надеются, что с помощью найденной ими молекулы они смогут найти и уничтожить все клетки-резервуары. В теории, это совершенно необходимо, чтобы полностью избавить человека, однажды заразившегося ВИЧ, от вируса. Однако совершенно необходимо уничтожить все до одной такие клетки, иначе вирус распространится обратно, а это непросто.

Есть и другое перспективное направление в разработке метода «пожизненного» излечения от вируса ВИЧ. СПИД – болезнь, вызываемая ВИЧ, наступает тогда, когда в организме остается недостаточно Т-лимфоцитов, чтобы сдерживать инфекции. Сейчас активно развиваются методы аутотрансплантации клеток, когда у пациента берут клетки (например, стволовые клетки крови), генетически модифицируют их, и вводят обратно пациенту. Если в организме пациента окажется достаточно лимфоцитов, модифицированных по примеру людей с генетической устойчивостью к ВИЧ, то пациент будет чувствовать себя нормально, хотя вирус будет оставаться в организме.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
 27.03.2017


Читать статьи по темам:

ВИЧ биомаркеры экспрессия генов Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Дайджест журнала Science

Обнаружены наиболее примитивные стволовые клетки кожи, способных формировать волосяные фолликулы, сальные железы и эпидермис; полиморфизм генов главного комплекса гистосовместимости помогает бороться с ВИЧ-инфекцией.

читать

Доработка вакцины против ВИЧ продолжает буксовать

«ДНК-4» – это пока единственная в России вакцина против ВИЧ, которая прошла вторую фазу клинических исследований. Однако в настоящий момент работа остановлена.

читать

Разработка вакцин против ВИЧ продолжается

На конференции по ретровирусным и оппортунистическим инфекциям учёные представили результаты клинических испытаний новой терапевтической вакцины против ВИЧ.

читать

Новая научная разработка кубинских ученых

Терапевтическая вакцина, направленная на снижение вирусной нагрузки у пациентов с вирусом иммунодефицита человека, находится на первом этапе клинического испытания.

читать

Вирус иммунодефицита человека

Профессор молекулярной вирусологии Университетского колледжа Лондона Грег Тауэрс – об открытии ВИЧ, симптомах болезни, антивирусной терапии и поисках противовирусной вакцины.

читать

Гибридные антитела против ВИЧ

Исследователи Университета Дьюка и Исследовательского института Скриппс надеются, что антитела широкого спектра действия могут помочь в создании вакцины, защищающей от ВИЧ.

читать