Виртуальная фармакология
Молекулярное моделирование для лекарственных средств
Петр Федичев, Постнаука
Разработка лекарств – это дорогой и рискованный процесс. Консалтинговые компании оценивают, что для разработки успешного препарата нужно потратить до миллиарда долларов, и занимает это обычно свыше 10 лет. Самое ужасное, что из-за повышения требований к безопасности все больше и больше лекарственных препаратов, на которые уже потрачены сотни миллионов долларов и годы работы, не могут пройти клинические исследования. Увеличивается количество отказов в регистрации лекарственных средств. Это означает, что если так пойдёт и дальше, то очень скоро может не найтись людей, которые согласятся финансировать этот процесс из-за высоких рисков.
К тому же, болезни, с которыми сталкивается медицина, становятся сложнее. Простые болезни вылечены, все труднее найти какую-то одну причину заболевания (как, например, бактерия или вирус). Таким способом нельзя, например, до сих пор нельзя вылечить болезнь Альцгеймера или сахарный диабет. Зачастую чрезвычайно дорогостоящие терапии не способны победить смертельные заболевания и лишь незначительно продлевают жизнь больного (более половины расходов на лечение может приходиться на последние год жизни больного). Хуже того, все люди генетически разные, и у каждого человека рак или диабет свой. Для одного пациента, внутри одной раковой опухоли печени пункция может дать четыре и более видов раковых клеток. Это означает, что в то время, как количество болезней, которое мы должны научиться лечить, постоянно растет, ценник в сотни миллионов долларов и огромные риски ограничивают желание людей этим заниматься.
Если не появятся какие-то прорывные технологии, которые позволят существенно ускорить и удешевить процесс разработки все большего количества все более специфических и безопасных лекарств, возможно, через 100 лет мы будем жить столько же, сколько живем сейчас. В принципе, это не такая уж большая проблема, потому что за последние сотни лет максимальная продолжительность жизни практически не менялась. Нам повезло, что мы живем в момент, когда средняя продолжительность жизни быстро увеличилась за небольшое время, в основном из-за повышение стандартов санитарии и появления эффективных антибиотиков. Но прорывные технологии появляются, и ключ здесь – использование современных вычислительных средств, средств искусственного интеллекта.
Биология – очень ёмкая наука о фактах, которые в большинстве своем, к сожалению, случайны. На вопрос «Почему так?» ответ один: «Так получилось. Эволюционно. Потому что была вот такая очень сложная траектория развития генов у предков человека». Для успешного лечения заболеваний нужно связать очень много фактов, но в этих фактах множество случайных связей, которые чрезвычайно тяжело проанализировать. Нет никакой логики, единого создателя или единой схемы, по которой все это было бы организовано. Поэтому для анализа генетических сетей и сигнальных путей, которые приводят к развитию тех или иных заболеваний просто необходимо использовать мощные вычислительные средства.
Компьютеры позволяют анализировать сигнальные пути, изучать, как одни гены влияют на другие. Так как природа построена по принципу максимальной выживаемости, т.е. максимальной устойчивости, многие гены делегируют связи между собой так называемым генам-регуляторам, которые одновременно связаны с большим количеством генов. Выявление тех мастеров-регуляторов, которые активируются при заболеваниях и не активны в нормальном состоянии, и есть задача определения мишеней для медицинских интервенций. Для этого используются самые разные методы. В основном это геномика; сейчас появляется транскриптомика, т.е. секвенирование генома с последующим изучением уровней экспрессии генов и метаболитов в клетках.
Таким образом, появляется способ изучать десятки, а, возможно, в ближайшее время и сотни тысяч параметров каждой клетки. Выявляются тонкие различия экспрессии генов, а главное, выясняется, какие из генов, будучи экспрессированы в неправильное время, порождают изменение здоровой клетки до больной. Именно они имеют шанс стать теми мишенями, для которых фармацевтическая промышленность будет разработать лекарства, которые по-настоящему помогут от того или иного заболевания.
До сих пор большая часть лекарств была найдена, как ни странно, методом проб и ошибок, даже если речь шла об индустрии. Методом так называемого высокопроизводительного скрининга испытывались десятки, сотни, иногда под миллион веществ на определенных клеточных моделях тех или иных заболеваний, из которых десятки и сотни продвигались дальше как потенциальные лекарственные средства. К сожалению, в прошедшие годы крупные компании потратили миллионы долларов, проводя скрининг сотен тысяч веществ против определенных патологий, где ни одно из этих веществ не дало достойного кандидата.
Компьютерный метод молекулярного моделирования позволяет одновременно исследовать десятки миллионов молекул на предмет связывания их с конкретной мишенью. Так как эти молекулы создаются против конкретной мишени, которой не должно быть у здорового человека, оказывается меньше шансов, что такая молекула станет токсичной и не пройдет дальнейшие этапы доклинических и клинических исследований.
Таким образом, создание таких технологий не просто ускоряет или удешевляет исследования, а зачастую позволяет в принципе найти хоть что-нибудь от важнейших заболеваний. Таким путем, например, совсем недавно были получены молекулы от вирусного гепатита. Этим летом они были одобрены в Соединенных Штатах, а значит, и в мире. Впервые в истории человечества вирусный гепатит С стал если не излечимым, то контролируемым заболеванием. Для определенного вида рака груди появились очень эффективные, т.н. таргетные препараты, которые значительно повысили прогноз выживаемости больных.
Мы находимся в начале этого процесса. Компьютеры для разработки лекарств стали применяться лет 15 назад, но примерно последние 5 лет мы видим наконец примеры, когда это стало по-настоящему получаться.
Можно ли молекулярное моделирование применить в какой-нибудь другой сфере? Конечно, можно. Помимо поиска новых лекарств, перед людьми стоят задачи создания новых материалов: полимеров, материалов для энергетики или фотоэлектроники и т.д. Везде, где нужно придумать молекулу, которой еще пока не было в природе, нужны хорошие методы молекулярного моделирования. Биология, возможно, является одним из полигонов, на котором сейчас эти методы отрабатываются до той стадии, когда мы можем сперва для любой биологической молекулы найти искусственную молекулу, которая ее регулирует, а в будущем сможем создавать новые кристаллы, полупроводники, материалы с уникальными свойствами, которых в природе никогда еще не было. Например, для квантовых компьютеров, для которых, как полагают многие, потребуется создания принципиально новых материалов, свойства которых можно только сейчас себе представить.
Фармацевтика представляет собой одну из самых высокотехнологичных областей бизнеса. Этот бизнес, очевидно, будет использовать любые возможности, которые появляются, в том числе и возможности молекулярного моделирования. Международные фармацевтические и биотехнологические компании очень восприимчивы к любым новым технологиям, они постоянно их пробуют. Я уверен, что только благодаря появлению таких технологий мы будем видеть новые лекарства, которые будут стоить, наверное, уже не тех денег, что сейчас, которые будут по-настоящему помогать пациентам, даже если надо будет сделать лекарство, которое потребуется всего сотне пациентов на планете. Сейчас подобный вопрос даже не стоит: из-за расходов и рисков ни одна компания не будет делать лекарство, которое потребуется десяти тысячам человек. Но в будущем персонифицированная медицина сможет ставить диагнозы, разрабатывать и применять терапии, которые будут иметь смысл для небольших групп всего, может даже всего для одного пациента!
Автор – PhD, научный директор Quantum Pharmaceuticals, зав. лаборатории Системной биологии МФТИ
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
14.05.2013