Генетические ансамбли в онкологии

7 фактов о работе генов при онкологических заболеваниях
и применении таргетных препаратов

Антон Буздин, ПостНаука

1. Изменение работы генов при онкологических заболеваниях

Процесс малигнизации клеток, то есть превращение клеток из нормальных в раковые, сопровождается очень масштабной перестройкой работы генов клеток, так называемого транскриптома. При этом меняется работа тысяч генов. Если всего у человека имеется около 25 000 белок-кодирующих генов, то при раке меняется, как правило, работа как минимум каждого десятого гена.

Среди них есть гены, функцией которых является сдерживание роста опухоли, то есть сдерживание ничем не контролируемого деления, а есть гены, у которых функция, наоборот, связана с осуществлением деления. В нормальной клетке соблюдается баланс между клеточной смертью и делением. Раковая клетка характеризуется разбалансировкой этих основных принципов, то есть деление начинает явно преобладать над клеточной дифференцировкой и клеточной смертью. Нарушается система сдержек и противовесов, которая есть в нормальной клетке. Это связано с тем, что гены, которые помогают клетке делиться, работают активнее, чем они работали в нормальной клетке, и наоборот, угнетается активность генов, которые их контролировали и не давали работать активнее, чем это нужно в норме.

2. Внутриклеточные сигнальные пути

Первопричиной этого являются геномные изменения, мутации или так называемые эпигенетические изменения. При этом происходит массивная перестройка работы генома. Если представить себе груду из трех тысяч генов, которые работают по-другому, это само по себе ничего не скажет. Однако работа всех генов может быть классифицирована таким образом, что гены могут рассматриваться не сами по себе, а в контексте биологических процессов, за которые они отвечают, так гены можно разделить на ансамбли — внутриклеточные сигнальные пути.

3. Анализ работы генных ансамблей

Каждый сигнальный путь имеет какой-то сигнал на входе и какое-то действие, которое он запускает, на выходе. Например, на входе может быть связывание клетки с фактором роста или гормоном, а на выходе появляется изменение, например, в работе большого количества генов. Гены можно разложить на сигнальные пути, анализируя работу которых, можно гораздо более точно представить, что именно происходит в клетке, чем при анализе конкретных, индивидуальных, единичных генов.

Представим себе сигнальный путь, в котором есть около сотни участников. Каждый из этих участников может быть изменен при раке, здесь вариабельность очень велика, но на выходе мы получаем одно и то же действие. То есть изменение работы каждого из этой сотни участников может приводить к одному и тому же следствию. Таким образом, анализировать работу генных ансамблей представляется гораздо более правильным подходом, чем анализировать каждый ген по отдельности.

4. Новые методы анализа больших объемов данных

Наука биоинформатика, которая расцветает в последние годы и образована на стыке биологии, физики, математики и информатики, позволяет решить ряд проблем, с которыми сталкиваются исследователи, классические биологи, а именно: как проанализировать огромные массивы данных? Например, работу трех тысяч генов в трехстах образцах тканей. Обычные методы биологии с этим, конечно, справиться не смогут.

Биоинформатика позволяет создавать алгоритмы для анализа таких больших ансамблей генов, с тем чтобы на выходе получать ценную информацию о том, что именно произошло с клеткой и, что наиболее важно, какие процессы можно подавить, чтобы раковая клетка перестала чувствовать себя комфортно. То есть, зная, какие именно регуляторные пути активированы сильнее, чем у нормальных клеток, можно подобрать такие лекарства, которые позволят избирательно заблокировать этот сигнальный путь, что существенно осложнит жизнь раковой клетки и поможет терапии.

5. Терапия онкологических заболеваний

У каждого пациента набор сигнальных путей, которые активированы именно в его клетках, индивидуальный, и, когда речь идет о персонализированной медицине, следует понимать, что для каждого пациента следует подбирать свой курс терапии, который убьет именно его раковые клетки, а не клетки некоего среднего больного, диаметром один метр и массой один килограмм, то есть несуществующего в природе. Таким образом, очевидно, что именно детальный анализ экспрессии генов вкупе с методами биоинформатики может дать реальный прорыв в здравоохранении XXI века, что окрыляет и внушает оптимизм исследователям в области молекулярной онкологии.

6. Эффективность таргетных препаратов

Примечательно, что в последнее время появляется все больше и больше так называемых таргетных препаратов, то есть препаратов, рассчитанных на подавление каких-то конкретных генных продуктов, но при этом не влияющих ни на что другое. Таргетные препараты могут, например, заблокировать прохождение сигнала по внутриклеточным сигнальным путям в раковой клетке. Такие препараты можно подобрать для каждого из сигнальных путей специфично, чтобы блокировать именно его в случае необходимости. В последнее время наблюдается бум таких препаратов, как среди тех, что проходят клинические испытания, так и среди тех, которые выходят на рынок. Сейчас, например, на рынок вышло около ста таргетных препаратов для лечения рака, но клинические испытания проходят уже несколько тысяч препаратов. Конечно, ряд из них эти клинические испытания пройдут неуспешно, но то, что количество таргетных препаратов для лечения рака будет нарастать экспоненциально, очевидно.

7. Побочные эффекты таргетных препаратов

При этом есть одна очень большая сложность. Она заключается в том, что у большинства этих препаратов есть свои побочные эффекты, и жизнь пациента часто оказывается слишком коротка, чтобы попробовать на нем много различных вариантов. Именно поэтому очень важно сразу назначить пациенту такие препараты, которые помогут именно ему. То есть из всего разнообразия препаратов, которые уже есть и скоро появятся на рынке, надо выбрать подходящие для конкретного пациента. Наиболее рационально, как мне представляется, это можно будет сделать с помощью методов системной молекулярной медицины, щедро использующей методы биоинформатики, своего рода молекулярной онкологии будущего.

Об авторе:
Антон Буздин – доктор биологических наук, руководитель группы геномного анализа сигнальных систем клетки Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
18.06.2014