CAR без тормозов
Для пациентов с лимфомой, множественной миеломой и некоторыми типами лейкоза лечение Т-лимфоцитами с химерными антигенными рецепторами (CAR T-терапия) иногда является единственным шансом выздороветь. Лечение включает в себя забор Т-клеток из крови пациента и добавление к ним искусственных рецепторов (CAR) в лаборатории. Будучи стражами иммунной системы, Т-клетки постоянно патрулируют в кровеносных сосудах и тканях и выслеживают чужеродные структуры. Оснащенные CAR, Т-клетки могут находить и связывать очень специфические поверхностные структуры на раковых клетках. Как только CAR Т-клетки попадают в организм пациента, они циркулируют в организме в поисках опухолевых клеток и уничтожают их.
CAR T-клетки навсегда остаются в организме и размножаются. Если опухоль рецидивирует, они снова вступают в действие. По крайней мере, такова теория. Но на практике у многих пациентов все равно случаются рецидивы. Это происходит, потому что опухолевые клетки способны перехитрить CAR–Т-клетки, продуцируя больше тормозного белка – связанного с фрагментом рецептора эстрогена антигена 9 (estrogen receptor-binding fragment-associated antigen 9, EBAG9) – и заставляя Т-клетки его продуцировать. EBAG9 ингибирует высвобождение лимфоцитами цитотоксических ферментов, что ослабляет желаемый ответ.
Месяцем ранее группа, возглавляемая доктором Армином Ремом и доктором Утой Хепкен из Центра молекулярной медицины Макса Дельбрюка в Ассоциации Гельмгольца, показала, что отключение гена EBAG9 у мышей привело к устойчивому усилению иммунного ответа на опухоль. У мышей также развилось больше Т-клеток памяти. Эти клетки являются частью иммунологической памяти, которая позволяет иммунной системе реагировать на раковый антиген при повторном столкновении. В новом исследовании группа продемонстрировала этот эффект in vitro на человеческих CAR Т-клетках.
Как только ген EBAG9 был обнаружен, исследователи признали, что он играет важную роль в развитии злокачественных опухолей крови. Но потребовалось время, чтобы определить, в чем на самом деле заключалась эта роль. Когда группа Рема и Хепкен начала работать над этим в 2009 году, они обнаружили, что мыши без гена EBAG9 гораздо лучше справлялись с бактериальными и вирусными инфекциями, чем контрольные мыши, и что у них образовывалось больше Т-клеток памяти, которые представляют особый интерес для биологии опухолей.
Затем, в 2015 году, доктору Антее Виргес удалось контролировать синтез белка EBAG9 с помощью микроРНК. В последующем исследовании она использовала микроРНК для культивирования CAR-Т-клеток с «глушителем EBAG9» против различных клеток лейкоза или лимфомы человека. Так же, как и на мышиных моделях, глушение EBAG9 значительно уменьшало рост опухоли. Рецидивы также развивались гораздо реже.
Это доказало, что отключение иммунного тормоза – EBAG9 – позволяет генетически модифицированным Т-клеткам выделять больше цитотоксических веществ. Однако они не вызывают цитокинового шторма, который обычно является побочным эффектом CAR-терапии. Наоборот, риск сводится к минимуму, поскольку используется меньшее количество иммунных клеток. Отключение иммунного тормоза работает на всех типах CAR Т-клеток, независимо от того, на какой тип опухоли крови она нацелена.
Терапией первой линии при опухолях крови остается химиотерапия, поскольку многие пациенты очень хорошо реагируют на нее. CAR T-терапия вступает в игру только в том случае, если опухоль рецидивирует. Однократная инфузия этого продукта может спасти жизнь.
Результаты, полученные на животных моделях, и эксперименты in vitro с использованием клеток человека доказали, что отключение тормоза EBAG9 эффективно и без побочных эффектов усиливает стандартную CAR T-терапию. Исследователи намерены уже в ноябре представить свою концепцию Институту Пауля Эрлиха – германскому агентству по утверждению биологических препаратов. В случае успеха она может быть доступна пациентам уже через два года.
Отключение EBAG9 позволит организму уничтожать опухолевые клетки раньше и более радикально. Помимо достижения более длительного терапевтического успеха, это также может дать реальный шанс на излечение.
Статья A.Wirges et al. EBAG9-silencing exerts an immune checkpoint function without aggravating adverse effects опубликована в журнале Molecular Therapy.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам EurekAlert: Strengthening the immune response to cancer.