Двух зайцев одним ингибитором
Нейродегенеративные состояния характеризуются повреждением аксонов – длинных тонких отростков, которые проводят электрические импульсы от одной нервной клетки к другой, обеспечивая клеточную связь. Повреждение аксонов часто приводит к поражению нейронов и гибели клеток.
Известно, что ингибирование фермента dual leucine zipper kinase, DLK (киназа двойной лейциновой «молнии») защищает нейроны в моделях нейродегенеративных заболеваний, однако этот фермент также играет важную роль в обеспечении роста аксонов. Следовательно, ингибирование DLK в качестве терапевтического подхода при нейродегенеративных заболеваниях ограничивается нейропротективным эффектом без регенерации аксонов и не приводит к восстановлению утраченных функций.
Группа исследователей из Медицинской школы Сан-Диего Калифорнийского университета и Института зрения Шили при Калифорнийском университете в Сан-Диего определила еще одно семейство ферментов, ингибирование которых оказывает мощный нейропротекторный эффект, а также ускоряет регенерацию аксонов.
Поиск причастных химических соединений выполнялся в два этапа. Для этого исследователи создали ганглиозные клетки сетчатки из взрослых стволовых клеток человека. Ганглиозные клетки расположены у внутренней поверхности сетчатки глаза. Они получают зрительную информацию от фоторецепторов и помогают передавать ее в мозг. Сначала были протестированы группы химических веществ для оценки их способности увеличивать выживаемость ганглиозных клеток, а затем – для измерения способности стимулировать регенерацию.
Исследователи обнаружили, что семейство ферментов GCK-IV-киназы (киназы киназ зародышевых клеток IV) оптимально подходит в качестве мишени: их ингибирование привело к максимальной нейропротекции при одновременном стимулировании регенерации аксонов. Это делает отключение GCK-IV-киназ привлекательным терапевтическим подходом для ряда нейродегенеративных заболеваний.
Используя аденоассоциированные векторы (AAV) в сочетании с редактированием генома, исследователи подтвердили, что нокаутирование гена GCK-IV-киназ повышает выживаемость нейронов, сравнимую с нокаутом гена DLK, одновременно способствуя регенерации аксонов.
В исследовании использовались ганглиозные клетки сетчатки, так как одним из распространенных нейродегенеративных заболеваний является глаукома. Повышенное внутриглазное давление сопровождается прогрессирующей гибелью ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов, приводя к структурным и функциональным повреждениям зрительного нерва, нарушению зрения и необратимой слепоте. Глаукома является второй (после влажной макулодистрофии) ведущей причиной слепоты во всем мире.
Авторы отметили, что пока неизвестно, можно ли перенести полученные результаты на другие типы нейронов.
Статья A.K.Patel et al. Inhibition of GCK-IV kinases dissociates cell death and axon regeneration in CNS neurons опубликована в журнале PNAS.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам UC San Diego News Center: Researchers Discover Clue to How to Protect Neurons and Encourage Their Growth.