Генотерапия против крепких напитков
Мышей научили вовремя останавливаться при повышении градуса алкоголя
Полина Лосева, N+1
Американские ученые отработали на мышах новый способ борьбы с алкогольной зависимостью – блокировать фермент альдегиддегидрогеназу избирательно в печени. Этот метод позволяет избежать множества побочных эффектов от стандартной терапии алкоголизма. Кроме того, он оставляет организм толерантным к малым дозам спирта. У людей такой метод мог бы позволить пить вино или пиво, но запретил бы пациентам употреблять более крепкие напитки. Исследование опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (Guillot et al., Targeting liver aldehyde dehydrogenase-2 prevents heavy but not moderate alcohol drinking).
За удаление спирта из крови в организме человека отвечают два фермента. Первый – алкогольдегидрогеназа – превращает его в уксусный альдегид, а второй – альдегиддегидрогеназа-2 (АДГ) – окончательно расщепляет его до уксусной кислоты. Если альдегид вовремя не разрушить, он накапливается в тканях, в том числе в мозге и печени и вызывает множество неприятных эффектов, таких как тошнота, боли и нарушения сердечного ритма. Это происходит не только при злоупотреблением алкоголем, но и в результате врожденных мутаций в гене АДГ-2, которые встречаются примерно у 8 процентов людей.
Современные препараты, которые используют для лечения алкогольной зависимости, имитируют состояние людей-носителей мутации. Они блокируют работу АДГ-2 и вызывают неприятные ощущения, когда человек пьет спиртное. В то же время, внутри клеток у АДГ-2 есть и другая функция: она нейтрализует токсичные альдегиды, которые образуются при окислительном стрессе. Поэтому у препаратов-блокаторов есть немало побочных эффектов, а врачи ищут новые способы вмешаться в работу АДГ.
Группа ученых из Национального института здоровья в Бетесде под руководством Бина Гао (Bin Gao) предложила избирательно выключать АДГ в разных тканях. Чтобы проверить, насколько это возможно, они создали ряд нокаутных мышей: с выключенными генами АДГ в печени, селезенке, кишечнике, жировой ткани или по всему телу.
Этих животных напоили спиртом и через некоторое время замерили концентрацию альдегида в крови. Оказалось, что у тех мышей, у которых АДГ не работала только в печени, альдегида скопилось в четыре раза меньше, чем у тех, кто был лишен ее полностью, но в два раза больше, чем у тех, у кого она была выключена в других тканях. Это говорит о том, что печень играет наиболее значительную роль в обезвреживании альдегида, но остальные органы тоже участвуют в этом процессе.
Затем исследователи сравнили реакцию организма на алкоголь у мышей, лишенных гена АДГ полностью или только в клетках печени. Они выяснили, что в обоих случаях после употребления спирта в печени запускается работа генов, которые связаны с воспалительным ответом. Однако у тех животных, у которых ген был выключен только в печени, следов повреждения органа – например, фермента аланинаминотрансферазы (АЛТ) – в крови оказалось меньше.
Ученые предположили, что мыши с частично-выключенной АДГ будут так же, как и мыши с полностью выключенной АДГ, отказываться от больших доз алкоголя, но могут остаться толерантными к малым дозам. Чтобы это проверить, они провели тест с двумя бутылками: мышам предлагали выбор между обычной питьевой водой и постепенно нарастающими концентрациями спирта.
Обычные мыши предпочитали алкоголь, начиная с крепости в 3 градуса, затем пили его все больше и больше, а после 9 градусов постепенно сокращали дозу, и 21-градусный напиток в итоге составил лишь четверть всей выпитой жидкости. Мыши с отсутствующей АДГ переставали пить уже после 3 градусов и дальше не выбирали алкоголь вне зависимости от крепости. А вот животные с частично выключенной АДГ – только в печени – спокойно переносили некрепкие напитки, и только после 9 градусов начинали отказываться от более крепкого алкоголя.
Тогда авторы работы попробовали избирательно выключить АДГ в печени у обычных мышей. Для этого они ввели в их организм аденовирусный вектор с малой интерферирующей РНК. Вектор, по замыслу ученых, должен был избирательно доставить РНК в клетки печени, а она уже должна была связаться с РНК белка АДГ и запустить ее разрушение. Такие животные переставали пить алкоголь уже после 6 градусов крепости. Терапия сработала и в том случае, когда ее вводили позже – мышам, которые уже привыкли к алкоголю определенной крепости – под действием вирусного вектора они начинали понижать градус.
На основании своей работы исследователи предложили новый способ борьбы с алкогольной зависимостью. Частичная блокада АДГ доставляет организму достаточно неприятностей, чтобы он не стремился поглощать алкоголь высокой крепости, а вот в малых дозах – сравнимых с крепостью пива или вина – спирт остается безопасен. Методы выключения АДГ у человека еще, конечно же, предстоит отработать. Тем не менее, недавно в США уже одобрили похожий препарат – он так же действует на основе РНК-интерференции и попадает избирательно в печень – и это означает, что такая терапия теоретически возможна.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru