Вирус-тяжеловоз для лечения наследственных миодистрофий
В последнее время ученые значительно продвинулись вперед в разработке методов генной терапии различных наследственных заболеваний, однако в ряде случаев применение традиционных генотерапевтических подходов невозможно из-за большого размера генов-мишеней. Судя по всему, исследователям Национальной детской клиники, работающим под руководством доктора Луизы Родино-Клапак (Louise R. Rodino-Klapac), удалось решить эту проблему. Одним из возможных направлений применения разработанного ими метода является лечение группы дисферлинопатий и других наследственных дистрофий мышечной ткани.
Дисферлинопатии – это группа неизлечимых заболеваний, причиной развития которых являются мутации в гене, кодирующем белок дисферлин. Эти заболевания обычно диагностируются после 20 лет, а примерно к 35 годам около трети таких пациентов могут перемещаться только с помощью инвалидного кресла.
Генная терапия с использованием аденоассоциированных вирусов в качестве терапевтических векторов рассматривалась как потенциальный подход к лечению пациентов с наследственными миодистрофиями. Положительные результаты были получены при проведении клинического исследования генной терапии схожей патологии – миодистрофии тазового пояса типа 2D, вызываемой мутацией небольшого по размеру гена, кодирующего белок альфа-саркогликан.
Однако размер гена дисферлина не позволяет упаковывать его в существующие вирусные векторы. Исследователи пытались обойти эту проблему путем использования уменьшенных версий крупных генов или двух и более вирусных векторов для доставки полноценной версии гена, однако таким образом им не удавалось добиться экспрессии всего гена. Более того, увеличение вирусной нагрузки чревато проявлением нежелательных побочных явлений.
В 2008 году был идентифицирован серотип AAV5 аденоассоциированного вируса, позволяющий упаковывать в него транскрипты крупных генов. Попытки использовать этот серотип для транспортировки гена дисферлина увенчались успехом и в рамках своей последней работы авторы ввели полученные терапевтические вирусные векторы непосредственно в диафрагму и в мышцы ног (внутримышечно и внутрь сосудов) мышей, не имеющих гена-мишени. Как внутримышечное, так и внутрисосудистое введение обеспечивало экспрессию полной версии гена дисферлина в мышечных клетках диафрагмы и ног животных. Более того, это обеспечивало восстановление недостаточности мембран, характерной для мышечных клеток, не имеющих гена дисферлина.
Исследователи считают, что разработанный ими подход открывает новые перспективы в лечении наследственных нервно-мышечных заболеваний, вызываемых мутациями крупных генов, в том числе миодистрофии Дюшена – наиболее распространенной тяжелой мышечной дистрофии детского возраста. В настоящее время они занимаются разработкой плана проведения клинических исследований генной терапии, проводимой с целью восстановления функциональной недостаточности мышечной ткани у пациентов с дисферлинопатиями.
Статья William E. Grose et al. Homologous Recombination Mediates Functional Recovery of Dysferlin Deficiency following AAV5 Gene Transfer опубликована в журнале PLoS ONE.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Nationwide Children's Hospital:
New Gene Transfer Strategy Shows Promise for Limb Girdle and Other Muscular Dystrophies.
10.07.2012