Антитела превращают кроветворные клетки в нервные стволовые
Результатом счастливой случайности стало обнаружение учеными исследовательского института Скриппса, работающими под руководством профессора Ричарда Лернера (Richard A. Lerner), антител, обеспечивающих трансформацию стволовых клеток костного мозга в клетки-предшественники нейронов головного мозга.
Антитела представляют собой имеющие форму буквы Y молекулы, синтезируемые иммунными клетками В-лимфоцитами. Уже в 80-х годах прошлого столетия специалисты научились производить необходимые им антитела с помощью клеточных культур в лабораторных условиях.
В конце 80-х Лернер и его коллеги приняли участие в разработке первых технологий создания крупных библиотек антител и быстрого определения антител, специфичных к заданной мишени. В прошлом году они предложили новый метод создания антител, подразумевающий их продукцию в клетках млекопитающих, происходящую одновременно с продукцией рецепторов или других специфичных для них молекул-мишеней. Это позволяет исследователям быстро определять не только то, какие антитела из библиотеки связываются с интересующей их молекулой, но и, например, какие из них активируют молекулу-мишень, изменяя функции клетки.
На ранних этапах тестирования методики разработчики использовали ее для скрининга антител, способных активировать рецептор к гранулоцитарному колониестимулирующему фактору (Г-КСФ), экспрессируемому на поверхности кроветворных клеток костного мозга и лейкоцитов. Препараты, стимулирующие активность Г-КСФ, часто используются для восстановления кроветворения у пациентов, перенесших противоопухолевую химио- и/или радиотерапию.
Очень скоро исследователям удалось изолировать клон антител, активирующий рецептор к Г-КСФ и, соответственно, стимулирующий пролиферацию лейкоцитов. Однако дальнейшее тестирование на культуре гемопоэтических клеток костного мозга показало, что, в отличие от самого белка Г-КСФ, стимулирующего дифференцировку этих клеток в зрелые лейкоциты, антитела к рецептору Г-КСФ оказывали совершенного неожиданный эффект. Стволовые клетки пролиферировали, однако при этом они вытягивались и адгезировались к дну культурального планшета. Детальное изучение получающихся клеток показало, что они являются клетками-предшественниками нейронов.
Типичная морфология клеток, полученных с помощью антител. А и В – отдельные клетки, адгезировавшиеся к поверхности покровного стекла после двух недель обработки антителами-агонистами Г-КСФ. Белые стрелки указывают на конусы роста. С – биполярная морфология, присущая некоторым клеткам после 10 дней культивирования. Стрелки указывают на длинные аксоны (снимки из статьи в PNAS).
В настоящее время специалисты имеют в распоряжении методы превращения стволовых клеток костного мозга в клетки других типов, однако они требуют депрограммирования клеток в состояние, подобное состоянию эмбриональных клеток, с последующим воздействием сложных комплексов ростовых факторов, направляющих их дифференцировку в нужном направлении. Поэтому непосредственное превращение или трансдифференцировка гемопоэтических клеток костного мозга в нервные клетки путем активации одного-единственного рецептора является весьма значимым достижением.
Ученым пока не удалось расшифровать механизм, посредством запуска которого антитела оказывают такое неожиданное влияние на рецептор к Г-КСФ. Они предполагают, что продолжительность их контакта с рецептором дольше, чем продолжительность контакта самого фактора роста, и что это каким-то образом изменяет запускаемый рецептором сигнальный механизм.
Специалисты, занимающиеся разработкой лекарственных препаратов, все больше внимания уделяют тому факту, что даже незначительные различия в характере связывания и активации того или иного рецептора могут приводить к совершенно различным биологическим эффектам. Это значительно усложняет стоящие перед ними задачи, одновременно намного расширяя диапазон лежащих перед ними возможностей.
Статья Jia Xie et al. Autocrine signaling based selection of combinatorial antibodies that transdifferentiate human stem cells опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Scripps Research Institute:
Scripps Research Institute Scientists Find Antibody that Transforms Bone Marrow Stem Cells Directly into Brain Cells.
24.04.2013