14 Октября 2013

Отремонтировать органы помогут клетки эндотелия

Эндотелиальные клетки сосудов могут восстанавливать органы

LifeSciencesToday по материалам Weill Cornell Medical College:
Blood Vessel Cells Can Repair, Regenerate Organs, Say Weill Cornell Scientists

По мнению ученых Корнеллского медицинского колледжа Вейла (Вейл Корнелл), поврежденные или больные органы можно восстановить введением клеток кровеносных сосудов, не прибегая к трансплантации донорских органов. В статьях, опубликованных в журналах Stem Cells (Israely et al., Akt suppression of TGFb signaling contributes to the maintenance of vascular identity in embryonic stem cell-derived endothelial cells) и Developmental Cell (Nolan et al., Molecular Signatures of Tissue-Specific Microvascular Endothelial Cell Heterogeneity in Organ Maintenance and Regeneration), исследователи показали, что эндотелиальные клетки, составляющие структуру кровеносных сосудов, являются мощными биологическими механизмами, управляющими регенерацией тканей посредством высвобождения органоспецифических молекул.

Ученые расшифровали весь объем активных генов эндотелиальных клеток, найдя сотни известных генов, которые никогда не связывались с этими клетками. Более того, они пришли к выводу, что структура и функции кровеносных сосудов и, в том числе, секретируемые ими молекулы репарации определяются самими органами.

Устраняя повреждение и восстанавливая функцию, эндотелиальные клетки и органы, в которые они пересажены, работают сообща, объясняет руководитель исследования Шахин Рафии (Shahin Rafii), MD, профессор генетической медицины и содиректор Института стволовых клеток Ансари (Ansary Stem Cell Institute) и Tri-SCI Stem Center. «Если орган травмирован, его кровеносные сосуды не могут самостоятельно устранить повреждение, потому что они сами могут быть повреждены или воспалены».

«Наша работа показывает, что инженерные эндотелиальные клетки могут прижиться в поврежденной ткани и приобрести способность к восстановлению органа», – продолжает доктор Рафии, научный сотрудник Медицинского института Говарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute). «Эти исследования – в комплексе с первым атласом молекул органоспецифических клеток кровеносных сосудов, представленным в статье в Developmental Cell, – открывают перед нами целую новую главу в трансляционной сосудистой медицине и найдут широчайшее терапевтическое применение. Ученые считали кровеносные сосуды всех органов одинаковыми, а их единственной функцией – доставку кислорода и питательных веществ. Но они очень разные, и каждый орган наделен кровеносными сосудами с уникальной формой и функцией, решающими сложную задачу соответствия метаболическим потребностям именно этого органа».

В исследовании, опубликованном в Developmental Cell, ученые изучили девять различных тканей в состоянии гомеостаза – устойчивого, здорового состояния, – а также печень и костный мозг, восстанавливающиеся после травматического повреждения.

Разработав методику, которая позволила за очень короткий временной отрезок получить чистые популяции эндотелиальных клеток, они смогли идентифицировать все гены этих клеток, экспрессирующиеся в различных популяциях. Оказалось, что эндотелиальные клетки обладают тканеспецифическими генами, кодирующими уникальные факторы роста, молекулы адгезии и факторы, регулирующие метаболизм.

«Мы знали, что эти генные продукты имеют важнейшее значение для здоровья конкретной ткани, но до нашего исследования не было понимания того, что источником этих факторов являются эндотелиальные клетки», – говорит ведущий автор статьи в Developmental Cell доктор Даниэль Нолан (Daniel Nolan), старший научный сотрудник лаборатории Рафии.

«Кроме того, мы установили, что регенерация ткани в печени и в костном мозге протекала неожиданно по-разному – включая молекулы репарации, известные как ангиокринные факторы роста, экспрессируемые эндотелиальными клетками», – добавляет доктор Оливер Элементо (Olivier Elemento), выполнивший для исследования сложные компьютерные расчеты.

«В разных органах – разные кровеносные сосуды, потому что эндотелиальные клетки должны постоянно адаптироваться к метаболическим, биомеханическим, воспалительным и иммунологическим потребностям конкретного органа», – говорит доктор Майкл Гинсберг (Michael Ginsberg), постдокторант лаборатории доктора Рафии. «И теперь мы установили, как эндотелиальные клетки научились вести себя по-разному в разных органах и приспосабливаться к их потребностям».

Эти открытия ставят вопрос о том, как эндотелиальные клетки адаптируются к биологическим потребностям каждого органа. Можно ли создать «незрелые» эндотелиальные клетки, которые помогли бы ученым найти средства, с помощью которых сигналы микросреды «обучали» бы клетки, как стать более специализированными?

В поисках ответов на этот вопрос ученые предположили, что вести себя как гибкие эндотелиальные клетки, которые можно обучить функционировать так, как это делают клетки органоспецифических кровеносных сосудов, могут эндотелиальные клетки, полученные из эмбриональных стволовых клеток. Это предположение подтвердилось: из эмбриональных стволовых клеток мыши исследователи получили функциональные, трансплантабельные и реагирующие на сигналы микросреды эндотелиальные клетки.


Кластеры факторов транскрипции, ангиокринных факторов роста, молекул адгезии и хемокинов
экспрессируются эндотелиальными клетками каждого органа в уникальных комбинациях.
(Рис. Developmental Cell)

Полученные из эмбриональных стволовых клеток эндотелиальные клетки «являются универсальными, и поэтому они могут быть пересажены в различные ткани, могут «обучаться» тканью и приобретать характеристики нативных эндотелиальных клеток», поясняет старший автор статьи, опубликованной в Stem Cells, доктор Сина Раббани (Rabbany), адъюнкт-профессор генетической медицины и биоинженерии Вейл Корнелл.

По словам доктора Раббани, такие клетки можно в больших количествах получать в лаборатории. «Теперь мы знаем, что нужно, чтобы эти клетки были здоровы, стабильны и пригодны для трансплантации», – говорит ученый.

Действительно, в исследовании, опубликованном в Developmental Cell, ученые трансплантировали универсальные эндотелиальные клетки, полученные группой доктора Раббани, в печень мышей и наблюдали, что они стали неотличимы от собственных эндотелиальных клеток органа. То же самое произошло, когда клетки были пересажены в почки.

«Эти наивные эндотелиальные клетки приобретают фенотип – молекулярный профиль и сигнатуру – нативных эндотелиальных клеток в результате воздействия уникальной микросреды конкретного органа», – объясняет доктор Гинсберг. «Пересаженные эндотелиальные клетки обучаются уникальной биофизической микросредой органа, в которую они помещены. Они трансформируются в эндотелиальные клетки, которые принадлежат этому органу и которые могут его восстановить».

«Если у вас заболевание сердца и вам необходимо восстановить некоторые из ваших кардиомиоцитов, находящиеся в сердце эндотелиальные клетки секретируют специфические факторы, позволяющие восстановиться именно сердцу», – дополняет коллегу доктор Раббани.

Однако, чтобы использоваться в клинической практике, эндотелиальные клетки должны быть иммуносовместимы с организмом реципиента.

«Эндотелиальные клетки можно получать из человеческих плюрипотентных эмбриональных стволовых клеток, а также методом переноса ядра соматической клетки», – говорит соавтор исследования доктор Зев Розенвакс (Zev Rosenwaks), директор и главный врач Центра репродуктивной медицины Рональда Перельмана и Клаудии Коэн (Ronald Perelman and Claudia Cohen Center for Reproductive Medicine).

«Метод переноса ядра соматической клетки состоит во введении ядра соматической клетки в человеческую яйцеклетку, в результате чего образуются эмбриональные стволовые клетки. Полученные из них эндотелиальные клетки генетически совместимы с организмом пациента», – поясняет доктор Дэйлон Джеймс (Daylon James), доцент кафедры репродуктивной биологии в Вэйл Корнелл, внесший большой вклад в разработку протоколов получения эндотелиальных клеток из человеческих эмбриональных стволовых клеток.

Кроме того, чтобы снять с повестки дня вопросы о биоэтике, связанные с человеческими эмбрионами или яйцеклетками, и о потенциальной предрасположенности эмбриональных стволовых клеток к образованию раковых опухолей, можно брать клетки, просто выбрасываемые после пренатального диагностического амниоцентеза, и перепрограммировать их в эндотелиальные клетки, способные регенерировать кровеносные сосуды. Замораживание и создание резервного фонда таких клеток позволит трансплантировать их разным с генетической точки зрения пациентам, добавляет доктор Розенвакс, ссылаясь на работу (Efficient Direct Reprogramming of Mature Amniotic Cells into Endothelial Cells by ETS Factors and TGFb Suppression), опубликованную в октябре прошлого года в журнале Cell. Автором этой методики является доктор Гинсберг.

Прежде чем к тестированию трансплантации эндотелиальных клеток смогут перейти клиницисты, необходимы дополнительные доклинические исследования, но, по мнению доктора Рафии, терапевтический потенциал трансплантации эндотелиальных клеток абсолютно безграничен.

«Их можно использовать как троянского коня для блокирования опухолевого роста, а также модифицировать таким образом, что они смогут переносить токсичные химические вещества. Они могут стать биологическими многофункциональными крылатыми ракетами, нацеленными на больные органы», – считает ученый. «Наша работа только начинается».

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
14.10.2013

Нашли опечатку? Выделите её и нажмите ctrl + enter Версия для печати

Статьи по теме