CAR-T-лимфоциты нового поколения помогли при глиобластоме в пилотных испытаниях

Американские исследователи представили предварительные результаты первой фазы первых клинических испытаний CARv3-Т-лимфоцитов, вводимых в желудочки мозга для лечения рецидивирующей глиобластомы. Опухоли быстро и значительно уменьшились в размерах у всех трех пациентов, однако у двух их них эффект оказался временным. Отчет о работе опубликован в The New England Journal of Medicine.

Глиобластома представляет собой наиболее агрессивное первичное злокачественное новообразование головного мозга с наихудшим прогнозом. Действительно эффективных методов ее лечения на данный момент нет. В силу этого исследователи возлагают надежды на лимфоциты с химерным антигенным рецептором (CAR-T-лимфоциты), которые показали действенность при рефрактерных лимфоидных и некоторых других новообразованиях. Однако и их применение затруднено из-за гетерогенности заболевания и иммуносупрессивного микроокружения опухоли, что затрудняет выбор антигена-мишени и снижает эффективность потенциальной терапии.

Тем не менее сотрудники нескольких американских вузов и компании Novartis попытались использовать для этих целей CAR-T-лимфоциты, нацеленные на мутантный вариант III рецептора эпидермального фактора роста (EGFRvIII), который характерен для глиобластомы и других человеческих солидных новообразований. В пилотных испытаниях внутривенное введение таких клеток (CAR-T-EGFRvIII) демонстрировало выраженную он-таргетную активность, однако не приводило к значимому радиографическому ответу со стороны опухоли. Рекуррентные новообразования вырабатывали обычный EGFR и оказались инфильтрированы Т-супрессорами.

Получив эти результаты, руководитель работы Марсела Маус (Marcela Maus) из Массачусетской больницы общей практики и Гарвардской медицинской школы с коллегами из разных научных центров США решила модифицировать методику. Для этого исследователи разработали CAR-конструкт, который содержит рецептор второго поколения к EGFRvIII, а также при экспрессирует активатор Т-клеток (T-cell—engaging antibody molecule, TEAM), связывающий их с обычным EGFR (его нет в здоровой ткани мозга, но он почти всегда присутствует на клетках глиобластомы). Экспрессирующие этот конструкт клетки получили маркировку CARv3-TEAM-E. Доклиническое моделирование подтвердило, что они секретируют TEAM только в тех участках, где CAR распознал искомый антиген. Также эксперименты in vitro показали, что эти молекулы могут перенаправлять на борьбу с опухолью даже регуляторные Т-лимфоциты.

Эти данные позволили инициировать клинические испытания первой фазы INCIPIENT, чтобы оценить безопасность назначения аутологичных CARv3-TEAM-E взрослым пациентам с впервые выявленной или рецидивирующей глиобластомой. Эти клетки вводят однократно в количестве 10 × 106 в желудочки мозга с помощью резервуара Оммайя. Планируется, что в испытаниях примет участие 21 человек. В настоящей публикации приводятся промежуточные результаты лечения первых трех из них: 57-летней женщины и мужчин 72 и 74 лет с рецидивом глиобластомы. Они получили препарат в период с марта по июль 2023 года.

Ограничивающих дозировку токсических эффектов выявлено не было. У всех участников наблюдалось временное повышение температуры тела с пиком на второй день после инфузии, для его контроля периодически вводили антагонист рецепторов к интерлейкину-1 анакинру. Уровни маркеров системного воспаления были максимальными на вторую—третью неделю и возвращались к исходным к 30-му дню. Наиболее тяжелые нежелательные события, потенциально связанные с терапией, относились к третьей степени (явления, нарушающие способность выполнять базовые действия, такие как одевание или употребление пищи). Они включали трехдневную энцефалопатию у одного из пациентов и восьмидневную патологическую утомляемость у другого. На 21-й день содержание CAR-T-лимфоцитов в периферической крови оказалось максимальным у всех пациентам, однако их доля с TEAM на поверхности оказалась незначительной (2, 0,64 и 0 процентов соответственно). При этом в цереброспинальной жидкости их количество было существенным (70,3, 17,6 и 56,2 процента соответственно).

У всех трех пациентов наблюдалось быстрое (в течение нескольких дней) и выраженное сокращение размеров опухоли практически до полного исчезновения по данным МРТ. Тем не менее у 74-летнего мужчины и 57-летней женщины новообразование рецидивировало в течение месяца и практически не экспрессировало EGFRvIII. Первый на 37-й день получил еще одну инфузию CARv3-TEAM-E в той же дозе, но без значимого результата; он умер через 63 дня после окончания участия в испытаниях от перфорации желудочно-кишечного тракта на фоне приема бевацизумаба и дексаметазона. У 72-летнего пациента эффект оказался стойким и сохранялся на протяжении более 150 дней наблюдения без глюкокортикоидов и антиангиогенных препаратов.

Таким образом, CARv3-TEAM-E произвели выраженный эффект, однако у двух пациентов глиобластома рецидивировала. Авторы работы связывают это в том числе с ограниченной выживаемостью модифицированных клеток и намерены в дальнейшем использовать разные стратегии повышения их выносливости, такие как предварительная химиотерапия или несколько плановых инфузий препарата.

Ранее новозеландские, австралийские, американские и китайские исследователи сообщили об успехе первой фазы клинических испытаний CAR-T-лимфоцитов третьего поколения для лечения B-клеточной лимфомы. По эффективности они не уступали предыдущим поколениям, но оказались гораздо менее нейротоксичны.