Новый антибиотик заблокировал встраивание липополисахарида во внешнюю мембрану клетки
Швейцарские ученые синтезировали антибиотик, активный против устойчивого к карбапенемам Acinetobacter baumannii. Они идентифицировали и оптимизировали молекулу с макроциклическим пептидом — зосурабальпин, — который блокирует транспорт бактериального липополисахарида от внутренней мембраны к месту его назначения во внешней мембране бактериальной клетки посредством ингибирования комплекса LptB2FGC. Как сообщается в журнале Nature, потенциальное лекарство справлялось с инфекцией как in vitro, так и в мышиных моделях.
Эффективное лечение бактериальных инфекций считается основой современного здравоохранения, которая позволяет реализовывать сложные медицинские технологии: например, трансплантацию, химиотерапию и различные оперативные вмешательства. Поэтому устойчивые к антибиотикам бактериальные инфекции представляют собой глобальную угрозу общественному здравоохранению, а рост их числа называют «тихой пандемией», которая подрывает безопасность рутинных медицинских вмешательств и повышает смертность во всем мире.
Среди устойчивых к антибиотикам микроорганизмов наибольший интерес представляет Acinetobacter baumannii, которую Всемирная организация здравоохранения и Центры по контролю и профилактике заболеваний США считают критической и срочной угрозой. Обычно этот условный патоген вызывает внутрибольничную пневмонию и инфекции кровотока. Быстрое накопление механизмов устойчивости к нескольким классам антибиотиков (в том числе карбапенемам) делает его крайне опасным осложнением госпитализации.
Команда ученых под руководством Майкла Лобрица (Michael Lobritz) и Кеннета Брэдли (Kenneth Bradley) из Инновационного центра Roche проанализировала структуру 44985 макроциклических пептидов, чтобы найти трипептидную субъединицу с дифенилсульфидной связью, замыкающей кольцо. Они выявили молекулу RO7075573, которая была эффективна против A. baumannii in vitro, однако вызывала неблагоприятные реакции у мышей. Оптимизация молекулы с помощью цвиттер-ионов позволила обезопасить молекулу и подобрать оптимальную дозу для лечения мышей. Итоговая молекула получила название зосурабальпин (zosurabalpin).
Бактериологический анализ с полногеномным секвенированием отдельных колоний показал, что зосурабальпин блокирует внутримембранный комплекс LptB2FGC у грамотрицательных бактерий, который переносит липополисахариды во внешнюю мембрану клетки. В мышиных моделях молекула эффективно боролась с инфекцией устойчивого Acinetobacter baumannii, при этом ученые не обнаружили механизмов, с помощью которых бактерия становилась бы резистентной к этому веществу. Однако выяснилось, что зосурабальпин специфически активен только с A. baumannii.
Американские коллеги Лобрица и Беннета Дэниел Кан (Daniel Kahne) и Эндрю Круз (Andrew Kruse) из Гарвардского университета дополнительно расширили знания о механизме действия зосурабальпина. Так, они выяснили, что молекула взаимодействует с комплексом LptB2FGC только тогда, когда он связан с липополисахаридом. А причиной специфичности для A. baumannii стоит считать тот факт, что аминокислотные последовательности белков Lpt имеют плохую эволюционную сохранность среди других бактерий.
В целом, эти данные показывают, что зосурабальпин можно рассматривать в качестве кандидата антибиотика, эффективного против ацинетобактериями. Дальнейшие исследования будут направлены на изучение профиля безопасности у животных, а затем врачи проведут клинические испытания, чтобы оценить эффективность лекарства у людей.