Некодирующая РНК способствует развитию болезни Альцгеймера
Исследователи из трех итальянских университетов продемонстрировали, что малая РНК 38А запускает в нейронах производство Var IV – варианта белка KCNIP4, получающегося в результате альтернативного сплайсинга. Белок KCNIP4 играет важную роль в функционировании нервных клеток, и, судя по всему, появление его альтернативной версии стимулирует развитие болезни Альцгеймера и, возможно, других нейродегенеративных заболеваний.
Подобно фильмам с альтернативными концовками, процесс сплайсинга и фолдинга (разрезания и сворачивания в глобулу) аминокислотных цепочек может приводить к появлению нескольких вариантов молекул белка. Несмотря на то, что ученые идентифицировали множество белков и РНК, влияющих на альтернативный сплайсинг, они до сих пор не расшифровали механизм, с помощью которого клетка регулирует процесс формирования определенных версий белка. Четыре года назад было идентифицировано 30 малых некодирующих РНК, предположительно участвующих в регуляции экспрессии генов, имеющих отношение к этому механизму.
В своем исследователи итальянские ученые определили функцию одной из малых РНК, известной как 38А и формирующейся на некодирующем фрагменте гена белка, взаимодействующего с калиевыми каналами (potassium channel-interacting protein, KCNIP4). Этот белок необходим нейронам для поддержания особого цикла медленно повторяющихся электрических импульсов. Оказалось, что 38А запускает синтез альтернативного варианта KCNIP4, получившего название Var IV, что нарушает ритм испускания нервных импульсов и, возможно, способствует развитию нейродегенеративных заболеваний. Остальные три варианта последовательностей аминокислот в том же участке этого белка, несмотря на различия, не нарушают работу калиевых каналов.
На рисунке из статьи в JCB приведены все четыре варианта белка KCNIP4.
Буквами обозначены аминокислоты: М – метионин, N – аспарагин, L – лейцин и т.д.,
в соответствии с классификацией Международного союза теоретической и прикладной химии.
Обычно KCNIP4 взаимодействует с гамма-секретазой – ферментативным комплексом, участвующим в синтезе бета-амилоида – белка, накапливающегося в ткани мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. Var IV не способен вступать в это взаимодействие, что, по-видимому, нарушает нормальный процесс формирования бета-амилоида.
В подтверждение этой гипотезы исследователи установили, что в клетках мозга пациентов с болезнью Альцгеймера концентрация 38А более чем в 10 раз превышает уровень этой РНК в клетках здоровых людей: на изображении Var IV (зеленый) преобладает в клетках, продуцирующих избыток 38А (слева), но практически отсутствует в контрольных клетках (справа).
Более того, им удалось продемонстрировать, что повышение уровня 38А сопровождается резким увеличением синтеза более опасной изоформы бета-амилоида 1-42.
Статья Massone S. et al. «RNA polymerase III drives alternative splicing of the potassium channel–interacting protein contributing to brain complexity and neurodegeneration опубликована в The Journal of Cell Biology от 30 мая.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru по материалам Medical Xpress: Noncoding RNA may promote Alzheimer's disease.
06.06.2011