Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • vsh25
  • mmif-2019
  • Vitacoin

Аутофагия против Хантингтона

Болезнь Хантингтона предложили лечить с помощью аутофагии

Полина Лосева, N+1

Ученые предложили новый метод для борьбы с болезнью Хантингтона. Они нашли несколько молекул, которые связываются одновременно с мутантным белком хантингтином и белками в составе аутофагосом, таким образом направляя белок на расщепление. Эти вещества показали свою эффективность на клетках, мухах и мышах, запрещая образование комков мутантного белка и снижая симптомы болезни. Исследование опубликовано в журнале Nature (Li et al., Allele-selective lowering of mutant HTT protein by HTT–LC3 linker compounds).

Болезнь Хантингтона относится к моногенным заболеваниям, и ее причина давно известна. Всему виной белок хантингтин, а точнее – повторы, которые накапливаются в его гене, в самом конце. В результате ген хантингтина в каждом поколении удлиняется. Клетки пациентов производят белок с аномально длинным «хвостом» из аминокислоты глутамина. Мутантные белки образуют агрегаты, которые вызывают гибель нервных клеток, поэтому, как и другие нейродегенеративные заболевания, болезнь Хантингтона пока неизлечима.

Чжаоян Ли (Zhaoyang Li) из Университета Фудан в Шанхае вместе с коллегами занялись поиском веществ, которые могли бы заставить клетки разрушать мутантный белок. Они предположили, что для этой цели можно использовать аутофагию – механизм клеточного самопоедания, в ходе которой клетка окружает испорченные белки или даже целые органеллы мембраной и расщепляет на мономеры.

Чтобы заставить клетку переваривать хантингтин, необходимо его доставить в аутофагосому – мембранный пузырек с пищеварительными ферментами. Поэтому исследователи занялись поиском веществ, которые одновременно связывались бы с мутантным белком (но не со здоровой его версией) и с белком LC3, который входит в состав мембраны аутофагосомы.

Проверив 3375 веществ, среди которых были как одобренные к применению лекарства, так и компоненты лекарственных растений, ученые выделили две молекулы, которые хорошо связывались с обоими белками: 10O5 и 8F20. В структуре этих веществ нашлись общие участки, поэтому исследователи нашли еще два соединения похожей структуры (AN-1 и AN-2), которые тоже связывали и хантингтин, и LC3.

Все эти молекулы снизили количество мутантного хантингтина в клетках мыши на 30-40 процентов. Авторы работы подтвердили, что белок исчезает именно посредством аутофагии: когда этот процесс заблокировали, эффекты от действия веществ на клетки сошли на нет. Затем исследователи проверили, что все четыре вещества снижают накопление хантингтина в нейронах дрозофилы, а три из них (кроме 8F20) – еще и в нейронах больных мышей. Кроме того, когда препараты ввели 10-месячным больным мышам, у них стали мягче симптомы нейродегенерации: в тестах на удержание на катящемся колесе или на силу захвата экспериментальные животные догнали контрольную группу здоровых мышей.

Поскольку количество здорового хантингтина в клетках не изменялось, исследователи заключили, что вещества связываются именно с глутаминовым «хвостом» белка. И предположили, что этот механизм может быть эффективен и против других белков с таким же «хвостом». Тогда они проверили действие веществ на клетки пациентов со спинномозговой атаксией третьего типа, которая тоже характеризуется накоплением мутантного белка с лишними глутаминовыми остатками, а также на клетки с зеленым флуоресцентным белком, который тоже нес глутаминовый «хвост». Во всех этих случаях количество «хвостатых» белков в клетках снизилось.

Влияние обнаруженных веществ на организм человека еще предстоит оценить. Тем не менее, авторы работы отмечают, что их данные демонстрируют важный принцип, который можно использовать для поисках лекарств от разных заболеваний, связанных с накоплением мутантных белков.

Раньше с болезнью Гентингтона уже пытались справиться с помощью антисмысловой терапии: в организм вводят последовательность нуклеотидов, которая «прилипает» к мРНК мутантного белка и блокирует его производство в клетке. Пока этот метод опробован только на мышах и обезьянах.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru


Читать статьи по темам:

наследственные болезни нейродегенеративные заболевания разработка препаратов Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Лечение бокового амиотрофического склероза: первый этап

Экспериментальный препарат для лечения бокового амиотрофического склероза на основе антисмысловой РНК, блокирующей продукцию мутантного белка SOD1, продемонстрировал свою безопасность в клиническом исследовании I фазы.

читать

Болезнь Гентингтона можно изучать «в пробирке»

Исследователи превратили индуцированные плюрипотентные стволовые клетки в нейроны, демонстрирующие признаки болезни Гентингтона. Эти клетки можно использовать для тестирования методов терапии этого неизлечимого на сегодняшний день заболевания.

читать

Найден препарат от болезни Хантингтона

Первый препарат для терапии до сих пор неизлечимого генетического заболевания прошел первую фазу клинических исследований.

читать

CRISPR/Cas против болезни Гентингтона

Перспективным методом лечения нейродегенеративных заболеваний может стать система CRISPR/Cas9

читать

Болезнь Гентингтона

Молекулярный нейрогенетик Дэвид Рубинштейн – об этой наследственной болезни и сходных с ней нейродегенеративных заболеваниях, вызванных агрегацией белков.

читать

Стволовые клетки и нейродегенеративные заболевания (6)

Болезнь Гентингтона является фатальным заболеванием, на настоящий момент неизлечимым. Терапия стволовыми клетками вместе с генотерапией могут помочь в борьбе с этой болезнью.

читать