Раковые ножницы
Исследователи из Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке выяснили, как хромосомная нестабильность позволяет раковым клеткам избегать иммунной защиты и метастазировать.
В процессе деления раковых клеток фрагменты ДНК и даже целые хромосомы могут дублироваться, мутировать или теряться. Это называется хромосомной нестабильностью, и ученые выяснили, что она связана с агрессивностью рака: чем более нестабильны хромосомы, тем выше вероятность того, что фрагменты ДНК из этих хромосом окажутся там, где им не место – за пределами ядра клетки, в цитоплазме.
Клетки интерпретируют эти фрагменты ДНК как свидетельство вирусной инвазии, что приводит к воспалению. Иммунные клетки мигрируют к этим клеткам и выделяют защитные химические вещества. Оставалось загадкой, почему эта иммунная реакция, вызванная раковыми клетками, не приводит к их гибели.
Согласно новому исследованию, опубликованному в журнале Cancer Discovery, живучесть раковых клеток отчасти связана с молекулой, находящейся в микроокружении опухоли, которая блокирует предупреждающие сигналы до того как они достигнут иммунных клеток.
Полученные данные помогают объяснить, почему некоторые опухоли не реагируют на иммунотерапию, и, что не менее важно, предлагают способы повышения их чувствительности к иммунотерапии.
Обнаружение опасной ДНК
Система предупреждения, которую изучала группа доктора Самюэля Бахума, называется cGAS-STING. Когда ДНК вируса или нестабильной раковой хромосомы попадает в цитоплазму клетки, циклическая GMP-AMP-синтаза (cGAS) связывается с ней, образуя циклический GMP-AMP (cGAMP), который служит предупреждающим сигналом. Внутри клетки этот сигнал активирует стимулятор генов интерферона (STING), который опосредованно запускает транскрипцию воспалительных генов, обеспечивая иммунную защиту от ДНК вирусов.
Кроме того, большая часть cGAMP перемещается за пределы клетки и служит предупреждающим сигналом для соседних иммунных клеток. Он активирует их иммунный путь STING и вызывает иммунную атаку инфицированной вирусом клетки.
Предыдущая работа лаборатории Бахума показала, что передача сигналов cGAS-STING внутри раковых клеток заставляет их перенимать свойства иммунных клеток – в частности, способность перемещаться и мигрировать, что помогает им метастазировать. Это частично объясняет, как раковые клетки выживают при воспалении и активируют метастазирование.
Новое исследование показывает, как раковые клетки справляются с предупреждающими сигналами, которые активированный cGAS-STING выпускает в окружающую среду. Раковый белок ENPP1, словно ножницы, измельчает сигналы, предоставляя клеткам еще один способ предотвратить угрозу иммунного разрушения.
Метастатические клетки меланомы человека в лимфатическом узле. Белок ENPP1, участвующий в уклонении от иммунитета, окрашен в зеленый цвет.
Белок-ножницы ENPP1 покрывает раковые клетки. Когда cGAMP выходит за пределы клетки, ENPP1 расщепляет его и не дает сигналу достичь иммунных клеток. Кроме того, разрушение cGAMP приводит к высвобождению аденозина, подавляющего воспаление.
В ходе серии экспериментов, проведенных на мышиных моделях рака груди, рака легких и колоректального рака, доктор Бахум и его коллеги показали, что ENPP1 действует как контрольный переключатель для подавления иммунитета и метастазирования: включение подавляет иммунные реакции и увеличивает метастазирование, выключение активирует иммунный ответ и уменьшает метастазирование.
Ученые также изучили ENPP1 в образцах рака человека; экспрессия ENPP1 коррелировала как с увеличением метастазов, так и с устойчивостью к иммунотерапии.
Расширение возможностей иммунотерапии
С точки зрения лечения, возможно, наиболее примечательным открытием исследования является то, что отключение ENPP1 может повысить чувствительность некоторых видов рака к иммунотерапевтическим препаратам. На мышиных моделях исследователи показали эффективность этого подхода.
Белок ENPP1 расположен на поверхности раковых клеток, и это облегчает использование его в качестве мишени для лечения рака. Отключение ENPP1 будет работать двумя разными способами – одновременно увеличится уровень cGAMP вне раковых клеток, что активирует STING в соседних иммунных клетках, а также предотвратится выработка иммуносупрессивного аденозина. Это лечение также будет относительно специфично: поскольку большинство других тканей здорового человека не воспалены, лекарственные препараты, нацеленные на ENPP1, в первую очередь будут влиять на рак.
Несколько компаний в настоящее время разрабатывают препараты для подавления ENPP1 на раковых клетках. Авторы надеются, что в течение года будет проведена фаза I клинических исследований ингибиторов ENPP1.
Статья J.Li et al. Metastasis and immune evasion from extracellular cGAMP hydrolysis опубликована в журнале Cancer Discovery.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Memorial Sloan Kettering Cancer Center: Taking the STING Out of Cancer: Discovery about How Cancer Cells Evade Immune Defenses Inspires New Treatment Approach.