Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • Биомолтекст2020
  • vsh25
  • Vitacoin

Остаться плюрипотентными стволовым клеткам помогает онкогенный белок

Идентифицирован ключевой фактор, сохраняющий идентичность стволовых клеток

LifeSciencesToday по материалам NYU Langone: Scientists Identify Key Factor that Maintains Stem Cell Identity

Белок, связанный с развитием нескольких видов рака, по-видимому, играет ключевую роль в сохранении стволовых клеток в незрелом плюрипотентном состоянии. Об этом свидетельствуют результаты исследования, проведенного учеными из Медицинского центра имени Лангонов Нью-Йоркского университета (NYU Langone Medical Center), опубликованные в открытом доступе в журнале Cell Reports (Raffaella Di Micco et al., Control of Embryonic Stem Cell Identity by BRD4-Dependent Transcriptional Elongation of Super-Enhancer-Associated Pluripotency Genes).

В мире клеток стволовые клетки – вечные «подростки», судьба которых еще не определена. В принципе их можно перепрограммировать в любой тип зрелых дифференцированных клеток, что дает надежду на их использование для регенерации тканей и органов. Однако биология стволовых клеток требует более полного понимания.

«Наше открытие углубляет понимание многокомпонентности регуляции состояния стволовых клеток», – говорит Ева М. Эрнандо-Монхе (Eva M. Hernando-Monge), PhD, адъюнкт-профессор патологии, научный сотрудник Центра биологии стволовых клеток Киммелов (Helen L. and Martin S. Kimmel Center for Stem Cell Biology) Медицинского центра имени Лангонов.

Вновь идентифицированный фактор стволовых клеток BRD4 – белок, связанный с несколькими видами рака и мишень перспективных препаратов, проходящих в настоящее время клинические испытания. В 2013 году доктор Эрнандо-Монхе и ее коллеги установили, что BRD4 гиперэкспрессируется в клетках меланомы и помогает поддерживать их пролиферацию, в то время как ингибирование BRD4 значительно замедляет рост раковых клеток. По-видимому, этот белок индуцирует рак, сохраняя, в частности, раковые клетки в относительно незрелом состоянии, близком к состоянию стволовых. Заинтригованная, доктор Эрнандо-Монхе решила выяснить, какую роль BRD4 играет в настоящих стволовых клетках.

В своем новом исследовании Эрнандо-Монхе подавила активность BRD4 в мышиных и человеческих эмбриональных стволовых клетках с помощью BRD4-блокирующих соединений, разработанных Мин-Мин Чжоу (Ming-Ming Zhou) и его коллегами из Школы медицины Икана Медицинского центра Маунт-Синай (Icahn School of Medicine at Mount Sinai). Кроме того, исследователи использовали специальные молекулы РНК, блокирующие генные транскрипты BRD4. Они наблюдали выход клеток из стволового состояния: при делении клетки начали демонстрировать характеристики молодых нейронов. По мнению ученых стволовые клетки остаются в состоянии покоя до тех пор, пока определенный сигнал не заставит их делиться, производя дифференцированные узкоспециализированные клетки.


После ингибирования одного из ключевых белков
эти эмбриональные стволовые клетки прошли дифференцировку и потеряли свою плюрипотентность.
Ядра клеток показаны зеленым; ядра, экспрессирующие факторы плюрипотентности, – синим и красным.
Фото: Raffaella Di Micco, PhD.

Как известно, BRD4 регулирует активность генов путем связывания с опорной структурой ДНК – хроматином, – в специальных областях-выключателях – суперэнхансерах, – разбросанных по всему геному. Эти сайты, по-видимому, являются регуляторами высшего уровня, организующими характерные паттерны экспрессии нескольких генов, которые вместе определяют идентичность клетки, например, нейрона или миоцита.

«Мы установили, что BRD4 захватывает суперэнхансерные сайты генов, важных для сохранения идентичности стволовых клеток», – говорит Рафаэлла Ди Микко, первый автор статьи. Обработка стволовых клеток ингибиторами BRD4 вызвала резкое снижение экспрессии этих генов, в том числе OCT4 и PRDM14.

«OCT4 подавляет дифференцировку в нейроны, поэтому мы думаем, что потеря этой репрессии при ингибировании BRD4 является наиболее вероятной причиной индукции в стволовых клетках нейрональных характеристик», – продолжает д-р Ди Микко.

OCT4 является одним из четырех факторов в стандартном OKSM-коктейле, используемом для перепрограммирования соматических клеток в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК). Новые данные говорят о том, что BRD4 «принуждает» стволовую клетку к изменению своей идентичности с еще более высокого регуляторного уровня.

«Теоретически мы могли бы заменить один или несколько из факторов OKSM белком BRD4 или добавить его в коктейль для повышения эффективности перепрограммирования. И это то, над чем мы сейчас работаем», – говорит доктор Эрнандо-Монхе.

И наоборот, отмечает ученый, ингибиторы BRD4 могут быть использованы для перепрограммирования клеток в противоположном направлении, например, для трансформации стволовых клеток в молодые нейроны, которые, возможно, в один прекрасный день будут использоваться в регенеративной медицине.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
06.10.2014

назад

Читать также:

Репрограммирование клеток в плюрипотентные удалось заметно ускорить

Применение ингибиторов трех белков-киназ в культурах клеток-«заготовок» в несколько раз ускорило скорость роста индуцированных плюрипотентных стволовых клеток и значительно увеличило эффективность их перепрограммирования.

читать

Накопление долгоживущих белков стимулирует старение клеток

Исследователи идентифицировали в дрожжевых «материнских» клетках долгоживущий белок, который облегчает процесс поглощения питательных веществ, одновременно стимулируя процесс клеточного старения.

читать

Мышеловка для метастазов

Чтобы блокировать один из молекулярных клеточных сигнальных путей – триггер отрыва раковых клеток, – другими словами, подавить сигнал, инициирующий метастазирование, ученые создали белок-приманку.

читать

Болезнь Альцгеймера и сигнальный путь Wnt

Дефект в одном из важнейших сигнальных путей в клетке приводит как к гиперпродукции бета-амилоида в головном мозге людей, у которых выявляется болезнь Альцгеймера, так и к нарушению взаимодействия между нейронами.

читать

Аптечка первой помощи нейральных стволовых клеток

Согласно исследованию, опубликованному в журнале Molecular Cell, нейральные стволовые клетки, способные развиться в любой тип нервных клеток, создают «мини-аптечки» и передают их клеткам-мишеням.

читать

Гельминтотерапия аутоиммунных болезней

Австралийским исследователям удалось выделить из секреторных желез некоторых видов паразитических червей специфические белки, с помощью которого гельминты подавляют активность иммунной системы организма-хозяина.

читать