Управляемая теломераза
Как устроена машинка бессмертия
Алексей Алексенко, «Сноб»
Биологи прояснили детали механизма, благодаря которому за 4 миллиарда лет эволюции ни одна из клеток, от которых вы произошли, не умерла, а все делилась и делилась, вплоть до самого вашего рождения.
На самом деле этот рассказ – про фермент теломеразу, а не про бессмертие. Именно одну из загадок теломеразы раскрыла недавняя научная работа профессора Джулиана Чена из университета Аризоны и его коллег (A single nucleotide incorporation step limits human telomerase repeat addition activity, The EMBO Journal, 2018). А бессмертие что? Бессмертия не существует – кроме как в одном очень специфическом смысле.
Каждая клеточка вашего тела – продукт деления другой клетки. Все они произошли от одной маминой яйцеклетки, которая получилась за несколько десятков делений из оплодотворенной яйцеклетки вашей бабушки, а та – из яйцеклетки прабабушки. Дальше в этом ряду были яйцеклетки питекантропов, обезьян, каких-то малопонятных мезозойских крыс...
Только вообразите, что сотни миллионов лет эти клетки скрывались в темной и влажной глубине гонад, ни одна из них не видела солнечного света, пока из последней не вылупились лично вы. Дальше в прошлое – клетки девонских саламандр и силурийских рыб (эти-то свет уже видели, будучи в какой-то момент своей жизни икрой). Потом – эдиакарские червяки, губки, жгутиковые, микробы... Родословная клеток вашего тела уходит на 4 миллиарда лет назад, и каждая из их клеток-предков в урочный час поделилась надвое. Ни одна не умерла, а то вас бы и не было.
Тем не менее все клетки вашего тела почти гарантированно умрут – кроме разве что нескольких миллиграммов живого вещества, расположенного в нижней части туловища и предназначенного для продления рода. Еще, правда, возможен неприятный сценарий, когда биологи заберут у вас образец злокачественной ткани и будут вечно культивировать в лаборатории. Но и это лишь иллюстрирует тезис «все мы смертны».
Чем отличаются смертные клетки вашего тела от череды бессмертных клеток, от которых они произошли? Одно из отличий – фермент теломераза, открытый в 1984 году. Джек Шостак, Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер получили за это Нобелевскую премию. Но о том, что такой фермент обязательно должен найтись, догадывались еще с начала 1970-х. И вот почему.
В двойной спирали ДНК две нити бегут в противоположных направлениях, как поезда в метро: если посмотреть на молекулу с торца, на одной нити будет светиться передний прожектор гидроксила, на другой – красный тормозной фонарь фосфата. Когда ДНК удваивается, новая цепь растет только в том направлении, куда светит прожектор. Чтобы скопировать обе цепи, нужны маленькие затравки с торчащими из них прожекторами-гидроксилами, которые позже удаляются, и вся структура восстанавливает прежний красивый вид. Эта схема прекрасно работает в кольцевых молекулах. Но – можете взять карандаш, а можете поверить на слово – у линейной молекулы нет никакой возможности правильно воспроизвести несколько букв на самом конце.
Схематическое изображение процесса репликации, цифрами отмечены: (1) Запаздывающая нить, (2) Лидирующая нить, (3) ДНК-полимераза (Polα), (4) ДНК-лигаза, (5) РНК-праймер, (6) Праймаза, (7) Фрагмент Оказаки, (8) ДНК-полимераза (Polδ), (9) Хеликаза, (10) Белки, связывающие одноцепочечную ДНК, (11) Топоизомераза.
Mariana Ruiz, Википедия.
Поэтому с каждым удвоением молекула будет немного укорачиваться. А значит, никакая клетка не смогла бы прожить сотни миллионов лет, безбедно делясь и процветая, если бы не было у природы в запасе какого-то специального способа восстанавливать изуродованные концы хромосом. Это и делает теломераза.
Иллюстрация: Arizona State University
Теломераза – белок, в состав которого входит молекула РНК. С этой РНК и считывается унылый повторяющийся мотив из шести букв, украшающий концы всех ваших хромосом: ГГТТАГ, а потом еще раз и еще. Он есть во всех клетках тела, и большинству клеток нет необходимости его достраивать: хватает и тех повторов, которые клетка унаследовала еще от стадии зародыша. Никакой теломеразы там нет, да и не надо. Концы хромосом, конечно, с каждым делением укорачиваются, но такую бессмысленную последовательность и укоротить не грех. А потом все равно наступает старость и смерть.
Однако теломераза исправно делает свое дело в половых клетках, то есть клетках зародышевой линии, дабы ваш род мог, хотя бы теоретически, бесконечно продолжиться в будущее. И еще она понемногу работает в тех тканях, которым при вашей жизни суждено пережить особенно много клеточных делений. К примеру, в стволовых клетках. Беда в том, что там она по какой-то причине работает не слишком хорошо. То есть гораздо медленнее, чем могла бы теоретически. Наверное, если заставить ее работать прилежнее, стволовые клетки будут куда долговечнее, а сами мы станем жить дольше и счастливее. Но, чтобы сделать это, надо сперва понять, что же не так с нашей теломеразой. Этим и занялся Джулиан Чен.
Профессор Чен нашел у теломеразы тормоз. Как он работает? Если наш читатель случайно биолог, рекомендуем ему обратиться к оригинальной статье: не родился еще тот художник слова, который может объяснять молекулярно-биологические процессы, не рисуя на доске квадратики и волнистые линии. Если же читатель обычный человек, то вот что делает теломераза: присоединившись к концу хромосомы, она очень быстро привешивает к нему первые три буквы. Но на букве Т там внутри кое-что щелкает; машинка по инерции проходит еще три буквы и надолго останавливается. Тормоз сработал. Он остается нажатым даже тогда, когда машинка перемещается на шесть букв вперед и повторяет цикл.
Этот тормоз Чен нашел еще три года назад, а сейчас он научился им управлять. Оказалось, что отпустить у теломеразы тормоза легче легкого: надо просто предоставить в ее распоряжение побольше буквы Г (той самой первой буквы каждого повтора), досыта накормить гуанидинтрифосфатом. Тогда наша машинка разгоняется до нормальной скорости, с какой пристало работать достойной ДНК-полимеразе.
Зачем нужно тормозить такую хорошую, добрую машинку, обеспечивающую бессмертие хотя бы некоторым из наших клеток? Видимо, никому на самом деле не нужно, чтобы теломераза как подорванная день и ночь надстраивала концы хромосом, не в силах остановиться. Легко себе представить, в какую чепуху она могла бы превратить наш драгоценный геном. Собственно, без этого тормоза она бы и не ограничилась пресловутыми шестью буквами, а понеслась бы без остановки копировать свою собственную РНК, безмерно омрачая нашу жизнь (не зря же эта машинка произошла от эгоистичного древнего вируса). Но даже если она не станет бесчинствовать, а просто будет делать свою работу, это совсем не обязательно пойдет нам на пользу. В раковых клетках, например, теломераза часто работает на полную мощность. Да, эти клетки бессмертны, как мы тут уже упоминали. Беда в том, что из-за них иногда бываем преждевременно смертны мы, а вот этого совсем не хочется.
И все же в некоторых случаях подстегнуть теломеразу будет полезно. Например, нашим стволовым клеткам в ряде случаев не мешает взбодриться и забыть о возрасте. Многие серьезные заболевания – врожденный дискератоз, апластическая анемия, идиопатический легочный фиброз – сопровождаются ускоренным повреждением хромосомных кончиков в определенных типах клеток. Наверное, теперь, когда теломеразные тормоза разобрали по винтику, исследователям будет проще разрабатывать препараты, которые помогут исправлять такие ситуации. Если уж у нас есть машинка бессмертия и если уж бессмертие она приносит не нам лично, а каким-то там «клеткам зародышевой линии», живущим в полной темноте и ничего не знающим о жизни, хоть какую-то пользу от нее мы получить должны. Надо полагать, что ради этого профессор Джулиан Чен прицепился к этой теломеразе и так много про нее узнал.
Эта статья была опубликована в еженедельнике «Окна», литературном приложении к израильской газете «Вести» www.vesti.co.il
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru