Сиртуины, старение и рак
Объяснена связь белков сиртуинов с развитием рака молочной железы
LifeSciencesToday по материалам Vanderbilt University Medical Center:
Protein related to aging holds breast cancer clues
Новое исследование, проведенное под руководством адъюнкт-профессора Дэвида Гайуса (David Gius) из Онкологического центра Вандербильта-Инграма (Vanderbilt-Ingram Cancer Center), показывает, каким образом дефицит связанного с процессом старения белка Sirt3 может заложить основу развития рака груди у пожилых женщин.
Результаты работы (Randa Tao et al., Sirt3-Mediated Deacetylation of Evolutionarily Conserved Lysine 122 Regulates MnSOD Activity in Response to Stress), опубликованные в журнале Molecular Cell, предоставляют информацию, способную помочь проведению скрининга, а также профилактике и лечению этого распространенного заболевания.
Рак – болезнь, связанная со старением, и большинство его случаев приходится на людей старше 50 лет. Однако лежащие в основе этой корреляции биологические процессы неясны.
«Связь между старением и раком – один из наиболее точно установленных фактов в области исследования рака», – объясняет доктор Гайус.
В конце 90-х годов с увеличением продолжительности жизни животных, содержащихся на диете с ограниченным количеством калорий, были связаны белки, названные сиртуинами. Ученые пришли к выводу, что сиртуины защищают клетки от повреждений, возникающих в процессе старения.
Сиртуины найдены у всех живых организмов, включая человека, у которого 7 различных видов этих белков.
«Когда были открыты сиртуины, стало очевидным, что между генами, определяющими продолжительность жизни, и раком может существовать механистическая связь», – говорит Гайус.
Ранее Гайус и его коллеги создали мышей, у которых отсутствовали некоторые из сиртуинов. В январе прошлого года в журнале Cancer Cell они сообщили, что при выключении Sirt3 – сиртуина, находящегося в митохондриях – у мышей развиваются ER/PR-позитивные опухоли молочной железы, наиболее распространенный тип рака груди у женщин в постменопаузном периоде.
Более того, эти опухоли демонстрировали повышенные уровни свободных радикалов и активных форм кислорода (АФК), включая супероксид – первичный метаболит кислорода в митохондриях. Эти факты давали важный ключ к тому, каким образом дефицит Sirt3 может способствовать развитию таких опухолей.
«Механизмом, по крайней мере, частично, развития у таких мышей рецептор-позитивного рака молочной железы является изменение уровней митохондриальных АФК, в том числе супероксида», – считает Гайус.
Но каким образом отсутствие гена, связанного с долголетием, приводит к повышению уровней АФК, оставалось неясным.
Так как супероксид, как правило, удаляется из клетки с помощью фермента марганцевая супероксиддисмутаза (MnSOD), Гайус предположил, что дефицит Sirt3 может быть связан с неправильной регуляцией MnSOD.
В настоящем исследовании ученые показали, что у мышей с нокаутированным Sirt3 снижена активность MnSOD, несмотря на нормальный уровень этого фермента.
Гайус и его коллеги установили, что фермент MnSOD у мышей с нокаутированным геном Sirt3 аномально модифицирован ацетильной группой у определенной аминокислоты (лизина 122).
Эта аберрантная модификация MnSOD снижает способность фермента к детоксикации и, вероятно, объясняет повышение уровней АФК в опухолях мышей с нокаутированным Sirt3.
«Полученные результаты позволяют предположить, что аберрантная регуляция MnSOD играет определенную роль в развитии рецептор-позитивного рака молочной железы», – уверен доктор Гайус.
Гайус и его коллеги разработали антитело, способное оценить статус ацетилирования MnSOD, что, по их мнению, может использоваться для «скрининга образцов ткани молочной железы для определения, какие женщины подвержены риску развития (рецептор-позитивного) рака или риску его рецидива из-за нарушения регуляции MnSOD».
Кроме того, вещества, мишенью которых является ацетилирование это аминокислоты в MnSOD, могут оказаться полезными в качестве химиопревентивных средств для женщин группы риска развития и рецидивов этих раков, замечает ученый.
Исследование финансировалось грантами Национального института рака (National Cancer Institute) и Министерства обороны (Department of Defense) США.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
31.01.2011