Выдавливание эпителия бронхов назвали ключевым механизмом патогенеза астмы
Британские, американские и испанские исследователи провели серию экспериментов на мышах и выяснили, что в основе патологических процессов при астме лежит механическая экструзия (скучивание и выдавливание) бронхиального эпителия во время приступов, которая приводит к необратимому повреждению дыхательных путей. Ингибирование этого процесса эффективно предотвращало характерные для заболевания воспаление и повышенную продукцию слизи. Отчет о работе опубликован в журнале Science.
В настоящее время астму рассматривают как воспалительное заболевание, однако ее определяющей характеристикой служит механическое сужение бронхов (бронхоконстрикция). Оно вызывает характерную экспираторную одышку, свистящие хрипы и гиперпродукцию бронхиального секрета; его выявление в провокационной пробе с метахолином играет центральную роль в диагностике заболевания. Типичная терапия астмы включает назначение агонистов β2-адренорецепторов, расслабляющих гладкую мускулатуру бронхов, и ингаляционных глюкокортикоидов, снижающих локальное воспаление. Они обеспечивают оптимальный контроль симптомов не у всех пациентов, что говорит о необходимости поиска других патогенетических механизмов как мишеней для потенциальных новых методов лечения.
Бронхиальный эпителий представляет собой первичный барьер, защищающий легкие от патогенов и загрязнителей во вдыхаемом воздухе. Для его нормального функционирования необходимо поддержание постоянной плотности эпителиальных клеток. Ранее Джоди Розенблатт (Jody Rosenblatt), работавшая в Университете Юты, с коллегами показала, что этот процесс регулируется механической экструзией избыточных клеток из эпителиального слоя и их гибелью, что позволяет поддерживать баланс между делением и апоптозом эпителиоцитов.
Перейдя в Лондонский королевский колледж, Розенблатт с коллегами из Великобритании, Испании и США занялась изучением возможной роли этого механизма в патогенезе астмы. Для этого они воздействовали метахолином на ex vivo срезы мышиных бронхов, подвергавшихся или не подвергавшихся первичному контакту с аллергенами. В течение 15 минут после такого воздействия в малых и средних бронхиолах наблюдалась выраженная экструзия эпителия — высота клеточного слоя увеличивалась в среднем на 196 процентов, причем это положительно коррелировало с дозой препарата и степенью бронхоконстрикции. Дальнейшие эксперименты показали, что β2-агонист альбутерол расслабляет бронхи после 15-минутной констрикции, но не предотвращает экструзию и разрушение эпителиальных клеток. Более того, при резком расширении бронхов под действием препарата эпителий зачастую отрывался от гладкомышечного слоя, что усугубляло повреждение.
В ходе последующих экспериментов на живых мышах с моделью астмы выяснилось, что регулярное интраназальное введение гадолиния или ингибиторов сфингозинкиназ с альбутеролом предотвращает не только экструзию и денудацию эпителия, но и воспалительные изменения в нем, включая инфильтрацию иммунными клетками и повреждение легких и бронхов на гистологическом уровне. Общее состояние животных также не ухудшалось. Кроме того, гадолиний значительно уменьшал патологическую секрецию бронхиальной слизи.
В заключение исследователи проанализировали полученные в ходе операций биоптаты бронхиол двух пациентов с астмой, получавших длительное лечение глюкокортикоидами и β2-агонистами. Оказалось, что экструзия и денудация эпителия, а также секреция слизи у них еще более выражены, чем у мышей с моделью заболевания. Таким образом, этот механизм не зависит от размеров дыхательных путей и имеет клиническое значение, то есть его блокирование потенциально способно предотвратить вторичное воспаление, гиперчувствительность и патологическое ремоделирование бронхов, заключают авторы работы.