Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • vsh25
  • mmif-2019
  • Vitacoin

Сложности поиска пилюли бессмертия (3)

Ингибитор белка-мишени рапамицина млекопитающих (mTOR)

(Продолжение. Начало статьи см. здесь.)

mTOR – сохранившаяся в ходе эволюции сериновая/треониновая киназа, регистрирующая доступность питательных веществ, факторов роста и внешнего стресса и реагирующая на них. Этот фермент играет ключевую роль в стимуляции процесса роста. У многоклеточных эукариотов mTOR существует в составе двух отличающихся мультибелковых комплексов: mTORC1 и mTORC2, различающихся ассоциацией с регуляторным белком mTOR (RAPTOR) и рапамицин-нечувствительным компаньоном mTOR (RICTOR) соответственно. Рапамицин формирует комплекс с белком FKBP12, связывающимся с mTORC1 и ингибирующим его активность. Важен тот момент, что хроническая терапия рапамицином также подавляет активность mTORC. Активность mTORC1 регулируется питательными веществами (глюкозой и аминокислотами), цитокинами, гормонами (инсулин или инсулиноподобный фактор роста-1), энергией (уровни АТФ) и окислительным стрессом через сигнальные механизмы, опосредуемые фосфоинозитол-3-киназой (PI3K), протеинкиназой В (AKT) и АМФ-зависимой киназой (AMPK). Ключевые медиаторы нижних звеньев сигнального пути, опосредуемого mTORC1, представляют собой механизмы, регулирующие рост клеток, пролиферацию, реакцию на стресс и аутофагию. Поэтому mTORC1 принадлежит ключевая роль в интегрировании роста и поддержания функционирования клеток с доступностью питательных веществ, гормональными сигналами и другими стимулами окружающей среды.

В ряде исследований была установлена взаимосвязь между опосредуемым mTORC сигнальным путем и долголетием целого спектра организмов, начиная от дрожжей и заканчивая млекопитающими. Ингибирование сигналов mTORC с помощью генетических и фармакологических методов увеличивает продолжительность жизни дрожжей, нематод, плодовых мух и мышей. Аналогичным образом делеция гена мышей, кодирующего эффектор нижних этапов опосредуемого mTORC сигнального механизма S6-киназу, повышает окислительный метаболизм, защищает от развития возрастного и индуцированного диетой ожирения, а также увеличивает продолжительность жизни самок. Соответствующим образом повышенная активность мишени mTORC1 4E-BP1 в скелетной мускулатуре приводит к повышению окислительного метаболизма и защищает мышей от индуцированных диетой и возрастом метаболических нарушений.

В знаковом исследовании NIA’s Interventions Testing Program (ITP) было продемонстрировано, что терапия генетически гетерогенных мышей ингибитором mTORC рапамицином (в дозе 14 мг/кг пищи; 2,24 мг/кг массы тела/день), начатая в возрасте 9 или 20 месяцев, увеличивала продолжительность жизни обоих полов. Последующее наблюдение показало, что индуцированное рапамицином увеличение продолжительности жизни является дозо- и поло-зависимым. При указанном содержании рапамицина в корме самки мышей демонстрировали более выраженное увеличение продолжительности жизни, чем самцы, что коррелировало с более высокими уровнями рапамицина в крови самок, по сравнению с самцами. Терапия рапамицином индуцировала у самок и самцов совершенно разные изменения генной экспрессии, что свидетельствует о существовании полоспецифичных реакций на ингибирование mTORC. Более того, профили экспрессии метаболизирующих ксенобиотики ферментов в печени подвергшихся терапии рапамицином (14 мг/кг корма) мышей очень сильно отличались от профилей экспрессии 12-месячных мышей, содержащихся на низкокалорийной диете. В действительности низкокалорийная диета менее эффективно увеличивает продолжительность жизни при начале воздействия на поздних этапах жизни, тогда как терапия рапамицина оказывает свое действие на мышей даже при начале в среднем возрасте. Исключительно важен тот факт, что индуцируемое рапамицином увеличение продолжительности жизни наблюдается у мышей с разными генотипами.

Механизмы увеличения продолжительности жизни под действием рапамицина являются темой, горячо обсуждаемой в области биологии старения. Рапамицин обладает антинеопластическими свойствами, а рак является основной причиной смерти у большинства линий мышей, демонстрирующих опосредуемое рапамицином увеличение продолжительности жизни. В данном контексте правдоподобным объяснением увеличения продолжительности жизни мышей под действием рапамицина является способность препарата подавлять появление и/или агрессивность летальных опухолей. Однако некоторые исследователи продемонстрировали, что рапамицин помимо неоплазий также ингибирует возрастные фенотипы, что свидетельствует о большой вероятности того, что препарат оказывает более широкие антивозрастные эффекты. Напротив, согласно результатам недавнего очень детального исследования Neff et al., само по себе влияние рапамицина на возрастные фенотипы достаточно ограничено. В этом отношении были сделаны противоречащие наблюдения, касающиеся влияния терапии рапамицином на мышиные модели болезни Альцгеймера. Долгосрочная терапия рапамицином обеспечивала поведенческие улучшения у таких моделей и индуцировала опосредуемое аутофагией снижение уровней бета-амилоида и гиперфосфорилированного тау-протеина. В других исследованиях рапамицин, напротив, стимулировал продукцию бета-амилоида и вызывал усиление индуцированной бета-амилоидом клеточной гибели.

Рапамицин имеет серьезные побочные эффекты, которые могут ограничить возможности его долгосрочного применении в качестве антивозрастной терапии, в особенности это касается метаболической дисфункции, катаракты и атрофии семенников. Наиболее важен тот факт, что в силу иммуномодулирующих эффектов ингибиторов mTOR клиническое применение подобных рапамицину препаратов, таких как эверолимус/RAD001, ассоциировано с более высокой частотой инфекций у пациентов с такими заболеваниями, как рак и комплекс туберозного склероза. Результаты недавнего исследования, напротив, продемонстрировали, что краткосрочное применение эверолимуса/RAD001 здоровыми людьми преклонного возраста усиливало иммунную реакцию на вакцинацию против гриппа с умеренными побочными эффектами. Сниженная реакция на противогриппозную вакцинацию является важной клинической проблемой для пожилых людей. Эти данные свидетельствуют о том, что периодический или краткосрочный прием рапамицина или других ингибиторов mTOR может подавлять определенные функционально важные эффекты старения, такие как слабый ответ на иммунизацию, без отрицательных последствий, ассоциированных с хроническим применением таких препаратов. Результаты недавней работы на мышах подкрепляют эту гипотезу, подтверждая способность периодического приема рапамицина минимизировать проявления метаболической дисфункции у мышей, поддерживая хроническую супрессию mTOR в жировой ткани, но не в других тканях. Было бы очень интересно оценить эффекты такого периодического протокола на широкий спектр возрастных фенотипов и продолжительность жизни.

Продолжение: Метформин и другие бигуанидины


Читать статьи по темам:

старение продление жизни разработка препаратов Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Сложности поиска пилюли бессмертия (2)

Для первичного скрининга малых молекул как потенциальных геропротекторов принято использовать короткоживущие беспозвоночные модели, такие как нематоды и плодовые мушки.

читать

Новая общественная инициатива

На сайте РОИ опубликовано предложение признать старение тяжелой смертельно опасной болезнью с прогрессирующим течением, ведущей к утрате трудоспособности.

читать

Альтернативы смерти

Как современная молекулярная биология смотрит на феномен старения? Как пытаются старение изучать, есть ли надежды на замедление или даже остановку этого процесса?

читать

Болезнь, которой нет

В Санкт-Петербурге в рамках конференции «Биомедицинские инновации для здорового долголетия» ученые, общественные деятели и журналисты обменялись мнениями по вопросам продления молодости, долголетия и борьбы со старением.

читать

Как перестать стареть

Старение можно лечить – эта формулировка не так абсурдна, как может показаться. О борьбе со старением рассказывает научный директор компании Gero Петр Федичев.

читать