Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • techweek
  • Biohacking
  • Био/​мол/​текст

Теломеры и болезни (2)

Теломеропатии

(Продолжение. Начало статьи – здесь.)

Врожденный дискератоз

Нарушение механизмов восстановления теломер может вызываться мутациями, значительно снижающими способность теломеразы удлинять теломеры, что приводит к ускоренному разрушению хромосом [9]. Классической «теломерной болезнью» является врожденный дискератоз – редкое наследственное заболевание, характеризующееся неполноценной работой костного мозга. Наследственный дефект в гене DKC1 при Х-сцепленном врожденном дискератозе идентифицировал Индерджит Докал (Inderjeet Dokal) при анализе групп сцепления у большого количества людей с семейной историей заболевания [10]. Ген DKC1 кодирует дискератин – белок, связывающийся с РНК-компонентом теломеразы и стабилизирующий теломеразный комплекс. У представителей некоторых семей с аутосомно-доминантным врожденным дискератозом позже были выявлены гетерозиготные мутации TERC [11]. Тяжелый фенотип Х-сцепленного врожденного дискератоза, по всей видимости, обусловлен гемизиготной утратой DKC1 и значительно сниженной эффективностью функционирования теломеразы. При аутосомно-доминантном врожденном дискератозе, вызываемом дефектами TERC и других генов соматических хромосом, нарушение теломеразной функции обусловлено неполноценностью гена на одной из парных хромосом, что снижает уровень белкового продукта гена.

Врожденный дискератоз имеет патогномоничные (безусловно характерные для данного заболевания) признаки. Исторически заболевание впервые было описано дерматологами, к которым пациенты и по сей день часто обращаются по поводу аномального изменения ногтей и пигментированной сетчатой сыпи. Завершающим компонентом этой диагностической триады является лейкоплакия (ороговение) слизистой оболочки ротовой полости. У таких пациентов на первом десятилетии жизни, как правило, развивается апластическая анемия (угнетение кроветворной функции костного мозга). При врожденном дискератозе легкие и печень также функционируют неполноценно или утрачивают способность к нормальной работе после трансплантации стволовых клеток, проводимой с целью лечения болезни костного мозга.

Теломеропатии взрослых

Врожденный дискератоз и его типичные проявления в некоторых случаях могут возникать у взрослых людей, например, у пациентов с мутацией DKC1, численность лейкоцитов у которых не восстанавливается после химиотерапии. Однако большинство теломеропатий взрослого возраста – результат мутаций TERC и ферментативного компонента, кодируемого TERT, которые не приводят к неизбежному развитию болезни, а скорее являются факторами риска. Первые выявленные у человека мутации TERT были обнаружены у пациентов с приобретенной апластической анемией, не имевших физических отклонений и соответствующего семейного анамнеза. Для формирования фенотипических признаков мутаций TERT и TERC на уровне целостного организма характерна высокая вариабельность как внутри семей, так и между ними, что проявляется значительными различиями в тяжести течения, возрасте, в котором появляются первые симптомы, и вовлечении органов. Внутри одних и тех же семей родственники, имеющие мутацию, могут вообще не иметь или иметь минимальные клинические проявления, на более поздних этапах жизни у них могут развиваться апластическая анемия, фиброз легких или цирроз печени [9]. Мутации теломеразы выявлены у значительной части пациентов с семейной историей фиброза легких, а также в  популяциях пациентов с тяжелым циррозом печени.

В гемопоэтических стволовых клетках активность теломеразы повышена для обеспечения постоянного поступления в кровь эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов; нарушения кроветворной функции при теломеропатиях вызваны снижением численности стволовых клеток костного мозга и их способности к восстановлению. Однако проблемы, которые теломеропатии вызывают в печени и особенно в легких, объяснить гораздо сложнее, так как потребность в пролиферации их клеток считается невысокой, а задействованные в повреждениях типы клеток неизвестны. В то же время у пациентов преклонного возраста, кожа и слизистые оболочки повреждаются редко, а кишечник, как ни странно, вообще не страдает ни при врожденном дискератозе, ни при других теломерных болезнях: у пациентов не развивается воспалительные поражения слизистых оболочек и сохраняется способность к абсорбции, несмотря на то, что для тканей обоих типов характерны высокие уровни репликации клеток. Механизмы, лежащие в основе заболеваний, вызываемых теломеропатиями, практически неизвестны. Неясно, почему в легких и печени развивается фиброз, тогда как при апластической анемии костный мозг замещается жировой тканью. Неизвестен и вклад в развитие теломеропатий факторов окружающей среды (атаки иммунной системы на костный мозг при апластической анемии, курения при поражении легких, а также алкоголя и вирусных инфекций при поражении печени).

Клиническое значение

Взаимосвязь между мутациями теломеразы и заболеваниями трех различных систем органов (крови, легких и печени) имеет важное практическое значение для пациентов и врачей. При наличии семейного анамнеза даже небольшие отклонения количественных показателей клеток крови, фиброз легких и цирроз печени являются важными данными для диагностики теломеропатии (как при острой миелоидной лейкемии, см. ниже), но разнообразие симптомов может ввести в замешательство любого из занимающихся больным узких специалистов. Одним из недавних достижений является появление коммерческих наборов для оценки длины теломер в лейкоцитах, сильное укорочение которых является надежным диагностическим маркером [12]. Можно также секвенировать последовательность генов TERT и TERC. Выявление недостаточности теломеразы оказывает влияние на прогноз течения и подходы к лечению заболевания, а также на генетическое консультирование.

Несмотря на то, что диагноз теломеропатии бывает очевидным, его постановка может быть связана с определенными трудностями. У представителей одних семей с типичными симптомами отсутствуют известные мутации, тогда как у других длина теломер может быть нормальной при наличии этиологических (таких, без которых болезнь никогда не разовьётся) замен нуклеотидов. Редкие мутации генов, кодирующих белки-шелтерины, могут приводить к тяжелому врожденному дискератозу, не изменяя способности теломеразы к восстановлению теломер. В некоторых случаях причина может скрываться в регуляторных регионах генов, обычно не подвергаемых скринингу.

Продолжение: Укорочение теломер и рак

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

25.05.2012

Читать статьи по темам:

мутация наследственная предрасположенность наследственные болезни теломеры Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Деградация вместо эволюции?

Естественный отбор в популяции современного человека практически не действует, и наш генофонд становится всё хуже и хуже. Чем грозит человечеству накопление вредных мутаций? Возможно, наши потомки просто поглупеют...

читать

Роль генетики и наследственности в развитии рака

О механизме развития наследственных раков, возможностях медицины в борьбе с ними и новейших генетических разработках в этой области рассказывает зав. кафедрой медицинской генетики РГМСУ профессор Лариса Акуленко.

читать

Открыт ген восприимчивости к гриппу

Находка генетиков объясняет причины тяжелого течения гриппа у некоторых людей, тогда как для подавляющего большинства он является заболеванием средней тяжести.

читать

Близнецы разочаровали генетиков

Обескураживающий вывод, сделанный по результатам гигантской работы: геномы трех пар однояйцевых близнецов, один из которых болен рассеянным склерозом, а другой – нет, ничем не различаются.

читать

Ученые выяснили, почему американцы такие жирные и слабоумные

Треть американцев являются носителями «плохого» варианта гена FTO, обладатели которого сильнее рискуют заболеть как ожирением, так и старческим слабоумием, чем обладатели «нормального» варианта этого гена.

читать