Идентифицирован механизм развития раннего слабоумия
На животной модели американские ученые из институтов Гладстоуна продемонстрировали существование взаимосвязи между дефицитом белка програнулина и развитием фронтотемпоральной деменции (деменции лобно-височного типа) – рано проявляющейся формы слабоумия, схожей с болезнью Альцгеймера.
Деменция лобно-височного типа – это смертельная болезнь, вызывающая разрушение нейронов лобной и височных долей мозга. Ее принципиальное отличие от болезни Альцгеймера заключается в том, что при последней зоны повреждения локализуются преимущественно в центрах памяти в гиппокампе. К ранним симптомам фронтотемпоральной деменции относятся изменения личности, такие как неустойчивое или компульсивное поведение. Впоследствии у пациентов появляются проблемы с речью и чтением, а также часто развивается долгосрочная потеря памяти. Как правило, болезнь диагностируется в возрасте 40-65 лет, а смерть наступает в течение 2-10 лет после постановки диагноза. На сегодняшний день не существует препаратов, способных замедлить, приостановить или обратить прогрессию деменции лобно-височного типа.
Новая надежда для пациентов с этим заболеванием появилась в виде результатов, полученных исследователями, работающими под руководством профессора Роберта Фарезе (Robert V. Farese). Они продемонстрировали, каким образом белок програнулин предотвращает гиперактивацию клеток микроглии. При низком уровне этого белка клетки микроглии выходят из-под контроля, а их гиперактивность вызывает хроническую воспалительную реакцию, с течением времени приводящую к разрушению нейронов и появлению неблагоприятных симптомов.
В нормальном состоянии локализующиеся в центральной нервной системе клетки микроглии секретируют програнулин. Более ранние работы показали, что при травматических повреждениях органов центральной нервной системы програнулин, так же как и клетки микроглии, накапливается в зоне повреждения. Это навело авторов на мысль, что оба компонента играют определенные роли в реакции организма на травмирование нервной ткани. Для выяснения взаимосвязи между ними ученые спланировали серию экспериментов.
Сначала они создали генетически модифицированных мышей, в организме которых отсутствует програнулин, и наблюдали за реакциями мозга животных на воздействие токсинов, сравнивая эти реакции с реакциями мозга мышей группы контроля. Как и ожидалось, токсины разрушали клетки мозга у мышей обеих групп, однако не имеющие програнулина животные теряли в два раза больше клеток.
После этого в экспериментах на культурах авторы блокировали секрецию програнулина микроглией и наблюдали за взаимодействием таких глиальных клеток с нейронами. Оказалось, что в присутствии модифицированной мигроглии гибло значительно большее количество нейронов, чем в присутствии интактных глиальных клеток.
Последующие эксперименты позволили вскрыть механизмы, лежащие в основе выявленного механизма. Микроглия является первой линией защиты центральной нервной системы. Когда ее клетки регистрируют присутствие токсинов или повреждений, они запускают защитную воспалительную реакцию, которая, в случае бесконтрольного течения, может повреждать нейроны. Как оказалось, контролирующую функцию в данном случае выполняет програнулин, в отсутствие которого хроническое воспаление приводит к гибели нейронов.
В культуральных экспериментах исследователям удалось подавить воспаление и предотвратить гибель нейронов путем повышения концентрации програнулина. Следующим этапом работы будет апробирование этого подхода на животных моделях. Авторы надеются, что в будущем результаты их работы лягут в основу терапевтической стратегии подавления прогрессии деменции лобно-височного типа, а возможно – и новых подходов к лечению тяжелых нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз.
Статья Lauren Herl Martens et al. Progranulin deficiency promotes neuroinflammation and neuron loss following toxin-induced injury опубликована в Journal of Clinical Investigation.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Gladstone Institutes:
Gladstone Scientists Identify Biological Mechanism that Plays Key Role in Early-Onset Dementia.
15.10.2012