Белок р16 – вторая линия защиты от рака
Группа ученых университета Рочестера (Нью-Йорк) под руководством молекулярного биолога Веры Горбуновой пролили свет на механизм необычной устойчивости к развитию злокачественных заболеваний голого землекопа (Heterocephalus glaber) – роющего норы грызуна-долгожителя, обитающего в пустынях.
Согласно результатам исследования, опубликованным 26 октября в on-line версии Proceedings of the National Academy of Sciences в статье «Hypersensitivity to contact inhibition provides a clue to cancer resistance of naked mole-rat», у этих уникальных животных есть молекулярный механизм, останавливающий деление клеток до того, как их плотность превысит нормальную, что обычно происходит в опухолях.
Голые землекопы живут дольше всех остальных грызунов – их возраст может превышать 30 лет – однако даже у самых «взрослых» особей не происходит спонтанного развития злокачественных опухолей. Даже в лабораторных условиях создать опухолевые линии из клеток этих грызунов чрезвычайно сложно. Много лет эта загадка, решение которой способно значительно продвинуть вперед изучение проблем старения и рака, оставалась неразгаданной. Судя по всему, рочестерским исследователям наконец-то удалось найти долгожданный ответ.
Авторы культивировали клетки голого землекопа, чтобы сравнить их свойства со свойствами клеток мыши, часто используемых в экспериментах по моделированию злокачественных опухолей человека. Однако в процессе работы они столкнулись с проблемой: клетки голого землекопа не росли при культивировании по правилам выращивания мышиных клеток.
При уменьшении количества клеток, высеваемых на единицу поверхности культурального планшета, фибробласты кожи и легких голого землекопа пролиферировали с нормальной скоростью, однако максимальная достигаемая при этом плотность клеток была в три раза ниже, чем в аналогичных культурах мышиных клеток.
Это наблюдение навело ученых на мысль о повышенной чувствительности клеток голого землекопа к клеточной плотности и возможной роли этого механизма в предотвращении формирования злокачественных опухолей.
В основе феномена контактного торможения лежит межклеточное взаимодействие, останавливающее деление клеток в тот момент, когда они полностью покрывают культуральную поверхность плотным слоем толщиной в одну клетку. Такая остановка клеточного цикла регулируется молекулярным механизмом, в основе которого лежит накопление белка р27 – циклин-зависимого ингибитора киназы. Увеличение площади межклеточных контактов стимулирует синтез р27, увеличение концентрации которого тормозит деление клеток. В этом механизме участвует еще один ингибитор киназы – белок р16, однако его роль в блокировании деления клеток до сих пор считалась незначительной.
Значительное повышение уровня р16 непосредственно перед остановкой пролиферации клеток голого землекопа свидетельствует о том, что у этих животных клеточное деление блокирует именно этот белок. Причем происходит это гораздо раньше, чем р27 прекращает пролиферацию мышиных клеток. Авторы назвали этот феномен «ранним контактным торможением».
На снимках – фибробласты кожи голого землекопа в условиях раннего контактного торможения (вверху) и фибробласты мыши в условиях нормального контактного торможения (внизу).
Еще одно доказательство роли р16 в регуляции деления клеток голого землекопа было получено при изучении линии стволовых клеток этого животного, в результате спонтанной мутации утративших способность к раннему контактному торможению. В этой клеточной линии не регистрировались высокие уровни р16, при этом клетки вели себя аналогично мышиным, демонстрируя повышение концентрации р27 в период «нормального» контактного торможения и прекращая деление при плотности, соответствующей плотности мышиных культур. Это свидетельствует о наличии у голого землекопа двух систем регуляции роста клеток, как раннего, так и нормального контактного торможения. Дополнительной защитой от избыточного деления можно объяснить отсутствие у этих грызунов раковых опухолей на протяжении всей их долгой жизни.
По словам Веры Горбуновой, у голых землекопов могут быть и другие системы защиты от злокачественных заболеваний, отсутствующие у людей. Она добавляет, что мышиные модели очень информативны при изучении эффективности методов лечения рака, однако если мы хотим понять, как предотвратить формирование опухолей, лучше обратиться к организмам, более устойчивым к раку, чем мыши.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам The Scientist.
29.10.2009