Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • РОИ

Иммунотерапия рака стала еще эффективнее

Геномное редактирование превратило лимфоциты в противораковых «универсальных солдат»

Олег Лищук, N+1

Американские ученые повысили эффективность терапии рака Т-лимфоцитами с химерными антигенными рецепторами (CAR-T), использовав для их получения систему CRISPR/Cas9. Результаты работы опубликованы в журнале Nature (Eyquem et al., Targeting a CAR to the TRAC locus with CRISPR/Cas9 enhances tumour rejection), им также посвящен сопутствующий редакционный материал (Marcela V. Maus, Immunology: T-cell tweaks to target tumours).

Технология CAR-T – наиболее перспективный на сегодняшний день экспериментальный метод лечения рака. Он состоит в том, что лимфоциты пациента или донора генетически модифицируют так, чтобы они синтезировали искусственный рецептор, который состоит из фрагмента антитела, распознающего опухолевые клетки, и внутриклеточной части, активирующей лимфоцит. В ходе экспериментов CAR-T успешно излечивали некоторые формы рака, в первую очередь гематологические: наиболее действенными оказались клетки, распознающие антиген В-лимфоцитов CD19. Однако в терапии большинства плотных опухолей их эффективность оказалась недостаточной.

Большинство современных методик производства CAR-T не затрагивают основной рецептор Т-лимфоцитов (TCR). Таким образом, модифицированные клетки экспрессируют и искусственный, и «родной» рецепторы. При этом лимфоциты с TCR, которые специфичны в отношении собственных антигенов организма, относительно быстро уничтожаются естественным путем, чтобы не допустить развития аутоиммунных заболеваний. Это же ослабляет их атаку на опухоли, поскольку часть антигенов раковых клеток совпадают с антигенами здоровых клеток, и приводит к недостаточной эффективности CAR-T. Эксперименты показали, что «выключение» последовательности ДНК, кодирующей постоянный участок альфа-цепи TCR (TRAC), не только повышает эффективность CAR-T, но и позволяет использовать для лечения заранее приготовленные донорские лимфоциты без риска реакции отторжения.

Учитывая эти данные, сотрудники Института Слоуна-Кеттеринга усовершенствовали метод получения CAR-T, распознающих CD19. Воспользовавшись системой редактирования генома CRISPR/Cas9, они встроили ген химерного антигенного рецептора непосредственно в последовательность, кодирующую TRAC, тем самым прервав ее и прекратив экспрессию TCR. То есть одним точечным воздействием они решили сразу две задачи: и обеспечили синтез CAR, и лишили лимфоциты «родных» рецепторов.

Marcela.jpg
Схема получения CAR-T с помощью CRISPR/Cas9 (из статьи в Nature).

В поиске промоторов (участков генов, запускающих их экспрессию), которые обеспечивают равномерный и длительный синтез CAR, ученые испытали на мышах с моделью лейкоза четыре разных промоторных последовательности, а также лишенные промоторов гены CAR, встроенные в два разных участка генома.

Выяснилось, что встраивание гена CAR в последовательность TRAC позволяет ему использовать естественный промотор рецепторов Т-клеток, что обеспечивает наиболее стабильную экспрессию CAR и максимальную противоопухолевую эффективность.

Таким образом, разработанная методика позволяет повысить эффективность CAR-T терапии, использовать донорские клетки, что делает технологию более универсальной и снижает ее стоимость. Кроме того, прицельное встраивание гена CAR системой CRISPR/Cas9 связано с меньшим риском побочных эффектов по сравнению со встраиванием в случайный участок генома, которое происходит при использовании вирусного вектора.

Ранее Федеральная комиссия по биологической безопасности и этике США одобрила проведение первого эксперимента по редактированию генома человека с помощью системы CRISPR/Cas9. В ходе испытаний на базе трех клинических центров планируется использовать эту технологию для удаления двух генов CAR-Т-лимфоцитов. Один из них кодирует TCR, а другой – белок PD-1, инактивирующий Т-клетки. Если проведение испытаний одобрят Управление по продуктам и лекарствам США (FDA) и клиники, экспериментальную терапию получат 15 пациентов с множественной миеломой, меланомой и саркомой.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
 28.02.2017


Читать статьи по темам:

лечение рака лимфоциты генная инженерия Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

CRISPR/Cas9: первое клиническое исследование

В рамках испытаний пациентам с раком легких вводят собственные Т-лимфоциты, в которых с помощью технологии CRISPR/Cas9 был удален ген мембранного белка PD-1.

читать

Что нужно знать об иммунотерапии рака

Многие перспективные методы лечения рака сошли с дистанции на этапе клинических испытаний. Но иммунотерапия имеет все шансы избежать такой судьбы.

читать

Клинические исследования технологии CRISPR/Cas9

В эксперименте по применению химерных Т-лимфоцитов для иммунотерапии рака примут участие 18 человек с различными типами онкопатологии: миеломой, саркомой и меланомой.

читать

Химера против рака

Идея создания химерных антигенных рецепторов (сhimeric antigen receptor, CAR) принадлежит химику и иммунологу Зелигу Эшхару из Института наук имени Вейцмана.

читать

Интервью с биологом о перспективах генной инженерии

Александр Панчин – о многообещающих иммунных ГМ-клетках и светлом будущем, которые они сулят больному человечеству.

читать